Case 2: Thiếu máu tan máu

BỆNH NHÂN 2

Ông J, 77 tuổi, nam giới người Mỹ gốc Phi, có tiền sử thay van động mạch chủ cách đây khoảng 2 năm. Ông mang đến kết quả xét nghiệm đã thực hiện tại bệnh viện khác: Hgb 9,0 g/dL; Hct 27,4%; MCV 90 mcm3; số lượng hồng cầu lưới 6%; ferritin huyết thanh 110 ng/mL; B12 416 pg/mL; folate 20,0 ng/mL. RPI là 1,8.

Tại thời điểm này, giả thuyết hàng đầu là gì, các chẩn đoán phân biệt tích cực là gì, và có chẩn đoán không được bỏ sót nào không? Dựa trên chẩn đoán phân biệt này, nên chỉ định những xét nghiệm gì?

ƯU TIÊN CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Giả thuyết hàng đầu là tan máu vì số lượng hồng cầu lưới tăng. Xét đến ferritin và các vitamin ở mức bình thường, xác suất trước xét nghiệm của tan máu là cao. Chẩn đoán phân biệt tích cực tiềm năng duy nhất là chảy máu đang hoạt động, vì tăng hồng cầu lưới cũng xảy ra trong trường hợp đó; tuy nhiên, tình trạng này thường rõ ràng trên lâm sàng. Tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu khác là các chẩn đoán phân biệt cần được xem xét chỉ khi chẩn đoán tan máu không được hỗ trợ bởi các xét nghiệm thêm. Bảng 6–4 liệt kê chẩn đoán phân biệt. Ông J không có tiền sử nôn ra máu, đại tiện phân đen, đại tiện ra máu hoặc đau bụng. Thăm khám bụng bình thường, thăm khám trực tràng thấy phân nâu, Hemoccult âm tính.
Liệu thông tin lâm sàng có đủ để đưa ra chẩn đoán không? Nếu không, bạn cần thêm thông tin gì?

Bảng 6–4. Các giả thuyết chẩn đoán cho bệnh nhân J.

Các giả thuyết chẩn đoán	Dấu hiệu lâm sàng gợi ý	Các xét nghiệm quan trọng
Giả thuyết hàng đầu
Tan máu	Van cơ học Tình trạng bẩm sinh đã biết Tiền sử gia đình bị thiếu máu Nhiễm trùng huyết Sốt	Số lượng hồng cầu lưới Haptoglobin Bilirubin gián tiếp Lactate dehydrogenase Xem xét phết máu ngoại vi
Chẩn đoán phân biệt tích cực – Không được bỏ sót
Chảy máu đang hoạt động	Nôn ra máu Đại tiện phân đen Đại tiện ra máu tươi Chảy máu âm đạo Đau bụng

Giả thuyết hàng đầu: Tan máu
Biểu hiện kinh điển trong sách giáo khoa
Biểu hiện của tan máu phụ thuộc vào nguyên nhân. Bệnh nhân có thể không có triệu chứng hoặc bệnh nặng nguy kịch.

Chẩn đoán dựa trên bằng chứng
A. Trong tan máu, các sản phẩm của hồng cầu được giải phóng vào tuần hoàn, và sự hiện diện (hoặc thiếu hụt các protein gắn kết chúng) có thể được đo lường để hỗ trợ chẩn đoán tan máu.

Trong bối cảnh va đập, chấn thương mạch máu lớn hoặc vi mạch, và một số ly giải qua trung gian bổ thể, hồng cầu bị phá hủy trong lòng mạch.
a. Các tế bào bị tổn thương nhưng tan không hoàn toàn sẽ bị phá hủy ở lách.
b. Các tế bào bị phá hủy hoàn toàn giải phóng Hgb tự do vào huyết tương, sau đó gắn với haptoglobin, làm giảm nồng độ haptoglobin trong huyết tương.
c. Một phần Hgb bị ly giải trong lòng mạch và sau đó được lọc qua cầu thận, gây ra hemoglobin niệu.
d. Một phần Hgb được lọc sẽ được các tế bào ống thận hấp thu, dự trữ dưới dạng hemosiderin, và hemosiderin niệu xảy ra khoảng một tuần sau đó, khi các tế bào ống thận bị bong ra vào nước tiểu.
Các hồng cầu biến dạng và những tế bào bị phủ bổ thể thường bị phá hủy trong khoang ngoài mạch, ở gan hoặc lách.
a. Phần lớn Hgb bị phân hủy thành biliverdin, sắt và carbon monoxide.
b. Biliverdin được chuyển đổi thành bilirubin không liên hợp và giải phóng vào huyết tương, làm tăng nồng độ bilirubin không liên hợp.
Một lượng Hgb tự do được giải phóng, sau đó gắn với haptoglobin, một lần nữa làm giảm nồng độ haptoglobin trong huyết tương.
B. Vậy, bạn mong đợi thấy những bất thường nào trong tan máu đang hoạt động?
Số lượng hồng cầu lưới nên trên 4–5%; trong một nghiên cứu về thiếu máu tan máu tự miễn, trung vị là 9%.
Haptoglobin huyết thanh nên < 25 mg/dL.
a. Độ nhạy = 83%, độ đặc hiệu = 96% đối với tan máu; LR+ = 21, LR- = 0,18
b. Haptoglobin là một chất phản ứng pha cấp tính.
Lactate dehydrogenase (LDH) có thể tăng (độ nhạy và độ đặc hiệu không rõ).
a. Tìm thấy LDH tăng và haptoglobin giảm có độ đặc hiệu 90% cho chẩn đoán tan máu.
b. Tìm thấy LDH bình thường và haptoglobin huyết thanh bình thường (> 25 mg/dL) có độ nhạy 92% cho sự vắng mặt của tan máu.
Bilirubin không liên hợp có thể tăng (độ nhạy và độ đặc hiệu không rõ).
Hgb huyết tương và nước tiểu nên tăng nếu tan máu xảy ra trong lòng mạch (độ nhạy và độ đặc hiệu không rõ).

Điều trị
Điều trị phụ thuộc vào nguyên nhân cơ bản. Trong bệnh lý tự miễn, liệu pháp ức chế miễn dịch, đặc biệt là prednisone, được sử dụng. Nếu tan máu liên quan đến TTP và HUS, phương pháp điều trị là plasmapheresis và thuốc ức chế miễn dịch.

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH
3
Haptoglobin huyết thanh của ông J < 20 mg/dL, bilirubin huyết thanh bình thường, và LDH tăng ở mức 359 units/L.
Bạn đã vượt qua ngưỡng chẩn đoán cho giả thuyết hàng đầu là tan máu chưa? Bạn đã loại trừ các chẩn đoán phân biệt tích cực chưa? Có cần thực hiện thêm các xét nghiệm khác để loại trừ các chẩn đoán phân biệt không?
Sự kết hợp giữa xác suất trước xét nghiệm cao và LR+ lớn đối với mức haptoglobin này xác nhận chẩn đoán tan máu. Chảy máu đang hoạt động đã được loại trừ bằng hỏi bệnh và thăm khám thực thể. Tại thời điểm này, bất kỳ xét nghiệm nào tiếp theo nên nhằm xác định nguyên nhân gây tan máu. Rất hữu ích khi đặt một loạt câu hỏi để định hướng tìm kiếm nguyên nhân của thiếu máu tan máu:
A. Bệnh nhân có lách to không? Lách là một trong những vị trí chính của tan máu ngoài mạch.
B. Xét nghiệm Coombs trực tiếp (Direct Antiglobulin Test) có dương tính không?

Gặp trong các bệnh thiếu máu tan máu tự miễn
Xét nghiệm Coombs phát hiện kháng thể hoặc bổ thể trên bề mặt hồng cầu
a. Hồng cầu của bệnh nhân được rửa sạch các protein bám dính.
b. Chúng được phản ứng với huyết thanh kháng thể có chứa anti-IgG và anti-C3.
c. Nếu IgG và/hoặc C3 có mặt trên hồng cầu, sẽ xảy ra ngưng kết.
d. Hơn 99% bệnh nhân thiếu máu tan máu tự miễn kháng thể ấm sẽ có xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính.
Xét nghiệm Coombs gián tiếp phát hiện kháng thể kháng kháng nguyên hồng cầu trong huyết thanh bệnh nhân và đôi khi dương tính trong thiếu máu tan máu do thuốc.
a. Huyết thanh bệnh nhân được ủ với hồng cầu bình thường.
b. Nếu huyết thanh chứa kháng thể lạnh (IgM), sẽ xảy ra ngưng kết.
c. Nếu không, anti-IgG được thêm vào; nếu huyết thanh chứa IgG, sẽ xảy ra ngưng kết.
C. Có giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu đi kèm không? Tình trạng này gặp trong DIC.
D. Có giảm tiểu cầu, suy thận hoặc triệu chứng thần kinh đi kèm không? Tình trạng này gặp trong TTP và HUS.
E. Có schistocytes trên phết máu ngoại vi không? Tình trạng này gặp trong tan máu do chấn thương, cả mạch máu lớn và vi mạch.
F. Bệnh nhân có tiếp xúc với nhiễm trùng, thuốc hoặc độc tố được biết là gây tan máu không?
G. Bệnh nhân có van cơ học hoặc bệnh lý được biết có liên quan đến thiếu máu tan máu không?

GIẢI QUYẾT CA BỆNH
3
Số lượng bạch cầu và tiểu cầu cũng như chức năng thận của ông đều bình thường; xét nghiệm Coombs âm tính. Phết máu ngoại vi có một vài schistocytes. Ông bị tan máu do van cơ học. Vì ông không có triệu chứng, không cần cân nhắc cắt bỏ van.

TỔNG QUAN CÁC BỆNH LÝ QUAN TRỌNG KHÁC
Thiếu máu hồng cầu hình liềm
Biểu hiện kinh điển trong sách giáo khoa
Thiếu máu hồng cầu hình liềm thường được xác định khi sinh thông qua sàng lọc. Bệnh nhân người lớn thường tìm kiếm sự chăm sóc y tế vì đau hoặc một số biến chứng (xem bên dưới). Đôi khi, bệnh nhân có bệnh rất nhẹ, và bệnh hồng cầu hình liềm được chẩn đoán muộn trong cuộc đời khi có bằng chứng của một biến chứng cụ thể, chẳng hạn như bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm, được xác định.

Những điểm nổi bật của bệnh
A. Dịch tễ học và tiên lượng

Tần số gen gây bệnh hồng cầu hình liềm hoặc thalassemia là 0,17% ở trẻ sơ sinh da trắng không phải gốc Tây Ban Nha.
Ở người Mỹ gốc Phi, tần số gen của Hgb S là 4%, Hgb C là 1,5%, và β-thalassemia là 4%.
Tuổi tử vong trung bình là 42 đối với nam và 48 đối với nữ.
Các yếu tố nguy cơ tử vong sớm bao gồm nồng độ Hgb F thấp hơn, các đợt hội chứng ngực cấp, các cơn đau thường xuyên hơn và có thể số lượng bạch cầu cao hơn.
B. Biểu hiện lâm sàng của thiếu máu hồng cầu hình liềm
Huyết học
a. Hct thường 20–30%, với số lượng hồng cầu lưới 3–15%
b. MCV thường cao bình thường hoặc cao
c. Tăng bilirubin máu không liên hợp, LDH tăng và haptoglobin thấp.
d. Nồng độ Hgb F thường tăng nhẹ.
e. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường tăng.
f. Tăng đông máu: do nồng độ thrombin cao, nồng độ protein C và S thấp, kích hoạt bất thường tiêu sợi huyết và tiểu cầu

Phổi
a. Hội chứng ngực cấp
(1) Được định nghĩa là thâm nhiễm phổi mới kèm theo sốt và kết hợp các triệu chứng hô hấp, bao gồm ho, thở nhanh và đau ngực
(2) Nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm
(3) Biểu hiện lâm sàng ở người lớn (Bảng 6–5)
(a) Khoảng 50% bệnh nhân phát triển hội chứng ngực cấp được nhập viện vì một lý do khác.
(b) Hơn 80% có các cơn đau kèm theo.
(c) Lên đến 25% cần thở máy.
(4) Nguyên nhân
(a) Thuyên tắc mỡ (từ nhồi máu xương dài), có hoặc không có nhiễm trùng trong 12%
(b) Nhiễm trùng trong 27%, trong đó 8% do vi khuẩn, 5% mycoplasma, và 9% chlamydia
(c) Nhồi máu trong khoảng 10%
(d) Giảm thông khí và xẹp phổi do đau và dùng thuốc giảm đau có thể đóng vai trò, cũng như quá tải dịch
(e) Không rõ nguyên nhân trong khoảng 50% bệnh nhân
(5) Nguyên tắc quản lý chung
(a) Oxy bổ sung
(b) Điều trị theo kinh nghiệm với macrolide và cephalosporin
(c) Spirometry khuyến khích (có thể dự phòng)
(d) Thuốc giãn phế quản cho bệnh nhân có phản ứng đường thở
(e) Truyền máu

Bảng 6–5. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng ngực cấp ở người lớn.

Triệu chứng hoặc dấu hiệu	Tần suất (%)
Sốt	70
Ho	54
Đau ngực	55
Thở nhanh	39
Khó thở	58
Đau chi	59
Đau bụng	29
Đau xương sườn hoặc xương ức	30
Tần số thở > 30 nhịp/phút	38
Ran nổ	81
Ran rít	16
Tràn dịch	27
Nhiệt độ trung bình	38,8°C

b. Bệnh phổi mạn tính do hồng cầu hình liềm
(1) 35–60% bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm có phản ứng đường thở bất thường.
(2) Khoảng 20% có bệnh phổi hạn chế, và 20% khác có bất thường hỗn hợp tắc nghẽn/hạn chế.
(3) Lên đến 40% có tăng áp phổi.
(4) Nguy cơ tử vong tương đối ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm có tăng áp phổi, so với những người có áp lực phổi bình thường, là 10.

Tiết niệu - sinh dục
a. Thận
(1) Không có khả năng cô đặc nước tiểu (hyposthenuria), với độ thẩm thấu nước tiểu tối đa 400–450 mOsm/kg
(2) Toan ống thận loại 4
(3) Đái máu
(a) Thường thứ phát sau hoại tử nhú thận
(b) Ung thư biểu mô tủy thận đã được báo cáo.
(4) Protein niệu
(a) Gặp ở 20–30% bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm; khoảng 4% có hội chứng thận hư.
(b) Tiến triển thành suy thận mạn ở khoảng 5% bệnh nhân
(c) Thuốc ức chế ACE làm giảm protein niệu.
b. Cương đau dương vật (Priapism)
(1) 30–40% nam giới trưởng thành mắc bệnh hồng cầu hình liềm báo cáo có ít nhất 1 đợt.
(2) Tỷ lệ mắc cao điểm hai pha ở độ tuổi 5–13 và 21–29.
(3) 75% các đợt xảy ra khi ngủ; thời gian trung bình là 125 phút.
(4) Các phương pháp điều trị bao gồm bù nước, giảm đau, truyền máu và tiêm thuốc adrenergic alpha.
Thần kinh
a. Tỷ lệ nhồi máu não lần đầu cao nhất ở độ tuổi 2–5, sau đó là một đỉnh tỷ lệ khác ở độ tuổi 35–45.
b. Đột quỵ xuất huyết cũng có thể xảy ra.
c. Nhồi máu tái phát xảy ra ở 67% bệnh nhân.
d. Nhồi máu thầm lặng là phổ biến (gặp ở 18–23% bệnh nhân ở tuổi 14); thiếu hụt nhận thức cũng phổ biến.
e. Bệnh nhân trên 2 tuổi nên được sàng lọc Doppler xuyên sọ (TCD) hàng năm để đánh giá nguy cơ đột quỵ.
(1) Bệnh nhân có vận tốc TCD tăng (> 200 cm/s) có nguy cơ cao.
(2) Truyền máu thường xuyên làm giảm nguy cơ đột quỵ ở những bệnh nhân này tới 90% (tỷ lệ đột quỵ 10% ở nhóm chứng, 1% ở nhóm điều trị, số bệnh nhân cần điều trị (NNT) = 11).
Cơ xương
a. Xương và khớp thường là vị trí của các đợt tắc mạch do hồng cầu hình liềm.
b. Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi, vai, mắt cá và cột sống có thể gây đau mạn tính.
(1) Thường được phát hiện tốt nhất bằng MRI
(2) Có thể cần thay khớp
Khác
a. Bệnh võng mạc
(1) Phổ biến hơn ở bệnh nhân bệnh Hgb SC so với bệnh hồng cầu hình liềm (SS)
(2) Được điều trị bằng quang đông
b. Loét chân
(1) Gặp ở khoảng 20% bệnh nhân
(2) Phổ biến nhất trên mắt cá trong hoặc ngoài
c. Sỏi mật: gần như phổ biến do tan máu mạn tính
d. Cô lập lách và tự cắt lách: gặp ở trẻ em
e. Bệnh gan: đa yếu tố, do các nguyên nhân như quá tải sắt hoặc viêm gan siêu vi

Chẩn đoán dựa trên bằng chứng
A. Sàng lọc sơ sinh

Sàng lọc phổ quát phát hiện nhiều bệnh nhân hơn so với sàng lọc nhắm mục tiêu vào nhóm nguy cơ cao.
Đồng hợp tử có kiểu điện di FS, chủ yếu là Hgb F, với một số Hgb S, và không có Hgb A.
Kiểu FS không đặc hiệu cho bệnh hồng cầu hình liềm, và chẩn đoán nên được xác nhận thông qua nghiên cứu gia đình, xét nghiệm dựa trên DNA, hoặc lặp lại điện di Hgb khi trẻ 3–4 tháng tuổi.
B. Xét nghiệm ở trẻ lớn và người lớn
Điện di trên cellulose acetate phân tách Hgb S khỏi các biến thể khác; tuy nhiên, S, G và D đều có cùng độ di chuyển điện di.
Chỉ có Hgb S mới kết tủa trong xét nghiệm độ hòa tan như Sickledex

Điều trị
A. Nguyên tắc chung

Tất cả bệnh nhân nhi nên được dùng penicillin dự phòng để ngăn ngừa nhiễm trùng huyết do liên cầu.
Truyền máu được chỉ định cho hội chứng ngực cấp, suy tim, hội chứng suy đa tạng, đột quỵ, cô lập lách, và cơn bất sản tủy.
a. Không truyền máu trên mức Hgb khoảng 11 g/dL, để tránh tăng độ quánh.
b. Sử dụng truyền máu đơn giản nếu Hgb dưới 8 g/dL.
c. Sử dụng truyền máu thay thế nếu Hgb trên 8 g/dL.
Hydroxyurea
a. Ở bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm mức độ trung bình đến nặng, điều trị bằng hydroxyurea làm giảm tỷ lệ cơn đau và sự phát triển của hội chứng ngực cấp khoảng 50%.
b. Sử dụng hydroxyurea liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn.
Ghép tế bào gốc là một liệu pháp thực nghiệm.
B. Quản lý cơn tắc mạch do hồng cầu hình liềm
Cách tiếp cận chung nên tương tự như được sử dụng cho bệnh nhân có các nguyên nhân gây đau dữ dội khác, chẳng hạn như ung thư.
a. Thuốc giảm đau nên được dùng đều đặn, thay vì khi cần.
b. Có thể sử dụng phương pháp giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát.
c. Hãy nhớ rằng bệnh nhân sử dụng opioid dài hạn sẽ trở nên dung nạp và thường cần liều cao cho cơn đau cấp.
d. Thêm NSAID hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng vào opioid đôi khi có lợi.
e. Bệnh nhân thường cần một opioid tác dụng dài cho giảm đau nền, kết hợp với opioid tác dụng ngắn cho cơn đau bùng phát.
f. Một cách tiếp cận đa ngành trong quản lý đau liên quan đến điều dưỡng và nhân viên công tác xã hội có thể giúp tối ưu hóa quản lý đau.
Bù nước qua đường uống thích hợp hơn bù nước qua đường tĩnh mạch.
Oxy chỉ được chỉ định nếu bệnh nhân giảm oxy máu.

β-Thalassemia
Biểu hiện kinh điển trong sách giáo khoa
β-Thalassemia thể nặng (đồng hợp tử) biểu hiện ở trẻ sơ sinh với nhiều bất thường nghiêm trọng. Thể dị hợp tử thường không có triệu chứng.
Những điểm nổi bật của bệnh
A. Giảm sản xuất chuỗi β globin.
B. Phổ biến ở bệnh nhân gốc Địa Trung Hải.
C. β-Thalassemia thể nhẹ: dị hợp tử với 1 allele β globin bình thường và 1 allele β thalassemia
D. Thiếu máu thường nhẹ (Hct > 30%) và hồng cầu nhỏ nghiêm trọng (MCV < 75 mcm3)
E. Trong thai kỳ, thiếu máu có thể nặng hơn bình thường.
F. Lách to không triệu chứng ở 15–20% bệnh nhân

Chẩn đoán dựa trên bằng chứng
A. Nghiên cứu về sắt nên bình thường; RDW thường bình thường; nhiều tế bào đích; số lượng hồng cầu có thể bình thường hoặc cao.
B. Trên điện di Hgb, Hgb A2 có thể tăng, nhưng A2 bình thường không loại trừ β-thalassemia thể nhẹ.

Điều trị β-Thalassemia thể nhẹ
Không cần điều trị.

α-Thalassemia
Biểu hiện kinh điển trong sách giáo khoa
Mất 3 hoặc 4 gen α globin gây bệnh nặng biểu hiện khi sinh hoặc gây tử vong trong tử cung. Bệnh nhân mất 1 hoặc 2 gen thường không có triệu chứng.
Những điểm nổi bật của bệnh
A. Giảm sản xuất chuỗi α globin.
B. Phổ biến ở bệnh nhân gốc Phi hoặc Châu Á.
C. Thể α-Thalassemia-2: mất 1 gen α globin; CBC bình thường.
D. Thể α-Thalassemia-1 (α-thalassemia thể nhẹ): mất 2 gen α globin; thiếu máu hồng cầu nhẹ nhẹ kèm tế bào đích và điện di Hgb bình thường.

Chẩn đoán dựa trên bằng chứng
α-Thalassemia được chẩn đoán bằng phân tích di truyền phản ứng chuỗi polymerase (PCR).

Điều trị α-Thalassemia thể nhẹ
Không cần điều trị.