CÁC BỆNH GAN - MẬT -TỤY (PHẦN 1)

VÀNG DA VÀ ĐÁNH GIÁ CÁC XÉT NGHIỆM CHỨC NĂNG GAN BẤT THƯỜNG

TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN CƠ BẢN

Vàng da là kết quả của sự tích tụ bilirubin trong các mô cơ thể; nguyên nhân có thể do gan hoặc không do gan.

Tăng bilirubin máu có thể do bất thường trong quá trình hình thành, vận chuyển, chuyển hóa hoặc bài tiết bilirubin.

Tăng nhẹ kéo dài nồng độ aminotransferase thường gặp trong thực hành lâm sàng và thường nhất là do bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) (trước đây gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, NAFLD).

Đánh giá vàng da tắc nghẽn bắt đầu bằng siêu âm và thường tiếp theo là chụp đường mật.

CÂN NHẮC CHUNG
Vàng da (icterus) là kết quả của sự tích tụ bilirubin – một sản phẩm của chuyển hóa heme – trong các mô cơ thể. Tăng bilirubin máu có thể do bất thường trong quá trình hình thành, vận chuyển, chuyển hóa hoặc bài tiết bilirubin. Tổng bilirubin huyết thanh bình thường là 0,2−1,2mg/dL  (3,42-20,52 mcmol/L). Nồng độ trung bình cao hơn ở nam giới so với nữ giới. Vàng da có thể không được nhận ra cho đến khi nồng độ bilirubin huyết thanh khoảng 3mg/dL (51,3 mcmol/L). Vàng da có thể do tăng bilirubin không liên hợp hoặc liên hợp trong huyết thanh (Bảng 18-1).

PHÁT HIỆN LÂM SÀNG

A. Tăng Bilirubin Không Liên Hợp

Tăng bilirubin không liên hợp có thể do sản xuất quá mức bilirubin vì tan máu; giảm hấp thu bilirubin ở gan do một số thuốc; hoặc giảm liên hợp bilirubin bởi glucuronide, do giảm nhẹ uridine diphosphate (UDP) glucuronyl transferase (hội chứng Gilbert), hoặc giảm vừa (loại II) hoặc không có (loại I) UDP glucuronyl transferase (hội chứng Crigler-Najjar). Tan máu đơn thuần hiếm khi làm tăng nồng độ bilirubin huyết thanh (toàn phần) quá 7mg/dL (119,7 mcmol/L). Màu phân và nước tiểu bình thường. Có vàng da nhẹ và tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) trong huyết thanh, nhưng bilirubin không có trong nước tiểu. Lách to xảy ra trong các rối loạn tan máu mạn tính trừ bệnh hồng cầu hình liềm.

B. Tăng Bilirubin Liên Hợp

Tăng bilirubin liên hợp chủ yếu có thể do suy giảm bài tiết bilirubin từ gan do các khiếm khuyết di truyền của vận chuyển ống mật tế bào gan (như hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng ứ mật trong gan gia đình tiến triển, và ứ mật trong gan do thai nghén), bệnh tế bào gan, tắc nghẽn ngoài gan, thuốc, hoặc nhiễm trùng huyết. Các đặc điểm của một số hội chứng tăng bilirubin được tóm tắt trong Bảng 18-2.

1. Tăng bilirubin liên hợp do tổn thương tế bào gan – Tăng bilirubin liên hợp do tổn thương tế bào gan thường đi kèm vàng da, nước tiểu sẫm màu, phân nhạt màu, và ngứa; ở phụ nữ, có thể xảy ra vô kinh. Mệt mỏi, chán ăn, sốt nhẹ, và khó chịu vùng hạ sườn phải thường gặp, mặc dù bệnh nhân có thể không có triệu chứng. Gan to đau, giãn mạch hình sao, ban đỏ lòng bàn tay, cổ trướng, vú to ở nam giới, thưa lông cơ thể, hơi thở có mùi gan (fetor hepaticus), và dấu hiệu vỗ tay (asterixis) có thể xuất hiện, tùy thuộc vào nguyên nhân, mức độ nặng và thời gian của rối loạn chức năng gan.
2. Tăng bilirubin liên hợp do tắc nghẽn đường mật – Tăng bilirubin liên hợp do tắc nghẽn đường mật có thể đi kèm vàng da, nước tiểu sẫm màu, phân nhạt màu, ngứa, đau hạ sườn phải, và sụt cân (gợi ý ung thư). Các triệu chứng và dấu hiệu có thể từng cơn nếu do sỏi, ung thư bóng Vater, hoặc ung thư đường mật. Đau có thể không có sớm trong ung thư tụy. Máu ẩn trong phân gợi ý ung thư bóng Vater. Túi mật sờ thấy (dấu hiệu Courvoisier) có đặc điểm, nhưng không đặc hiệu cũng không nhạy để chẩn đoán u đầu tụy. Sốt và rét run thường gặp hơn trong tắc nghẽn lành tính kèm viêm đường mật.

Bảng 18-1. Phân loại vàng da.

Loại Tăng Bilirubin Máu	Vị Trí và Nguyên Nhân
Tăng bilirubin không liên hợp (bilirubin gián tiếp chủ yếu)	Tăng sản xuất bilirubin (ví dụ: thiếu máu tan huyết, phản ứng tan huyết, tụ máu, nhồi máu phổi) Suy giảm hấp thu và dự trữ bilirubin (ví dụ: tăng bilirubin sau viêm gan, hội chứng Gilbert, hội chứng Crigler-Najjar, phản ứng thuốc)
Tăng bilirubin liên hợp (bilirubin trực tiếp chủ yếu)	Các Hội chứng Ứ mật Di truyền (xem thêm Bảng 18–2) Suy giảm bài tiết bilirubin liên hợp (ví dụ: hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng Rotor) hoặc biến thể bệnh lý ở gen mã hóa protein vận chuyển muối mật (ví dụ: các hội chứng ứ mật trong gan gia đình tiến triển, ứ mật trong gan tái phát lành tính, và một số trường hợp ứ mật trong gan của thai kỳ) Tổn thương Tế bào Gan Tổn thương biểu mô đường mật và tế bào gan (ví dụ: viêm gan, xơ gan) Ứ mật trong gan (ví dụ: một số thuốc, xơ gan đường mật, nhiễm trùng huyết, vàng da sau mổ) Tổn thương tế bào gan hoặc ứ mật trong gan do các nguyên nhân hỗn hợp (ví dụ: nhiễm xoắn khuẩn, nhiễm EBV, viêm đường mật, sarcoidosis, lymphoma, cường giáp, độc tố công nghiệp) Tắc nghẽn Đường mật Sỏi ống mật chủ, teo đường mật, ung thư ống mật, viêm xơ đường mật, viêm đường mật liên quan IgG4, viêm đường mật do thiếu máu, viêm đường mật do COVID, nang ống mật chủ, chèn ép ngoài ống mật, viêm tụy, u tụy

 CÁC NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN

(Xem Bảng 18-3 và 18-4.) 

A. Kết quả Xét nghiệm 

Nồng độ ALT và AST trong huyết thanh tăng phản ánh tổn thương tế bào gan. Giới hạn trên của bình thường cho ALT là 29−33U/ L ở nam và 19−25U/L ở nữ. Giá trị tham chiếu bình thường cho ALT và AST thấp hơn so với báo cáo chung khi loại trừ những người có yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ. Nồng độ giảm theo tuổi, đặc biệt ở nam, và tương quan với BMI và tỷ lệ tử vong do bệnh gan, và nghịch với tiêu thụ caffeine và hoạt động thể chất. Nồng độ ALT và AST tăng cao, thường trên 1000U/L (20 mkat/L), là dấu hiệu đặc trưng của hoại tử hoặc viêm tế bào gan. MASLD là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng nhẹ đến vừa kéo dài nồng độ aminotransferase. Nồng độ tăng nhẹ ở hơn 25% người bệnh celiac không điều trị và ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 với cái gọi là bệnh gan tăng đường huyết. Tăng xét nghiệm gan có thể do độc tính của thuốc, thảo dược và thực phẩm bổ sung, và chất độc. Chúng có thể tăng thoáng qua ở người khỏe mạnh bắt đầu dùng 4g acetaminophen mỗi ngày hoặc tăng cân nhanh khi ăn chế độ ăn nhanh. Nồng độ có thể tăng đột ngột nhưng thoáng qua ở bệnh nhân tắc nghẽn đường mật cấp do sỏi ống mật chủ. Tăng vừa thường gặp trong nhiễm trùng hệ thống, bao gồm COVID-19.

Nồng độ phosphatase kiềm tăng thấy trong ứ mật hoặc bệnh gan thâm nhiễm (như khối u, bệnh u hạt, hoặc amyloidosis). Ở bệnh nhân tăng phosphatase kiềm đơn độc, nguồn gốc từ gan (chứ không phải xương, ruột, hoặc nhau thai) được xác nhận bằng tăng đồng thời gamma-glutamyl transpeptidase hoặc nồng độ 5′-nucleotidase hoặc bằng phân tích đồng phân phosphatase kiềm.

B. Chẩn đoán Hình ảnh Siêu âm hoặc CT cho thấy đường mật giãn chỉ ra tắc nghẽn đường mật (độ nhạy 90−95%). Siêu âm, CT, và MRI cũng có thể cho thấy gan to, khối u trong gan, và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. MRI là kỹ thuật chính xác nhất để xác định các tổn thương gan đơn độc như u máu, tăng sản nốt khu trú, hoặc thâm nhiễm mỡ khu trú và để phát hiện quá tải sắt gan. Các kỹ thuật nhạy nhất để phát hiện các di căn gan nhỏ riêng lẻ ở bệnh nhân đủ điều kiện phẫu thuật cắt bỏ là CT xoắn ốc đa pha hoặc đa lát cắt; MRI với chất tương phản gadolinium hoặc ferumoxides; chụp động mạch cửa CT, trong đó chụp ảnh sau khi truyền dịch tương phản qua ống thông đặt trong động mạch mạc treo tràng trên; và siêu âm trong mổ. Do chi phí thấp hơn nhiều, siêu âm được ưa chuộng hơn CT (đắt gấp ~ sáu lần) hoặc MRI (đắt gấp ~ bảy lần) như xét nghiệm sàng lọc HCC ở người xơ gan. PET có thể phát hiện khối u tụy nhỏ và di căn. Siêu âm có thể phát hiện sỏi mật với độ nhạy 95%.

Chụp cộng hưởng từ mật tụy (MRCP) là phương pháp nhạy, không xâm lấn để phát hiện sỏi, hẹp, và giãn đường mật; tuy nhiên, nó kém tin cậy hơn nội sơ mật tụy ngược dòng (ERCP) trong phân biệt hẹp lành tính và ác tính. ERCP đòi hỏi bác sĩ nội soi có kỹ năng và có thể được sử dụng để chứng minh nguyên nhân tụy hoặc bóng Vater gây vàng da, thực hiện cắt cơ vòng và lấy sỏi, đặt stent qua tổn thương tắc nghẽn, hoặc tạo điều kiện cho nội soi đường mật tụy trực tiếp. Biến chứng của ERCP bao gồm viêm tụy (5% hoặc ít hơn) và ít gặp hơn, viêm đường mật, chảy máu, hoặc thủng tá tràng sau khi cắt cơ vòng. Chụp đường mật qua da xuyên gan (PTC) là một phương pháp thay thế để đánh giá giải phẫu đường mật. Biến chứng nghiêm trọng của PTC xảy ra trong 3% và bao gồm sốt, nhiễm khuẩn huyết, viêm phúc mạc mật, và xuất huyết trong phúc mạc. Nội soi siêu âm (EUS) là xét nghiệm nhạy nhất để phát hiện hoặc loại trừ sỏi ống mật chủ. Nó cũng được sử dụng để đánh giá tổn thương nhỏ của bóng Vater hoặc đầu tụy, phát hiện xâm lấn tĩnh mạch cửa do ung thư tụy, và hướng dẫn chọc hút kim nhỏ và sinh thiết các khối u tụy nghi ngờ.

C. Sinh thiết Gan

Sinh thiết gan qua da là xét nghiệm quyết định để xác định nguyên nhân và mức độ nặng của tổn thương tế bào gan hoặc bệnh gan thâm nhiễm, mặc dù có thể sai số do lấy mẫu. Nó thường được thực hiện dưới hướng dẫn siêu âm hoặc, ở một số bệnh nhân nghi ngờ bệnh di căn hoặc khối u gan, hướng dẫn CT. Đường tĩnh mạch cảnh trong có thể được sử dụng ở bệnh nhân rối loạn đông máu hoặc cổ trướng, và trong một số trường hợp chọn lọc, sinh thiết gan dưới hướng dẫn nội soi siêu âm đã được chứng minh có lợi. Nguy cơ chảy máu nặng sau sinh thiết gan qua da khoảng 0,5% và tăng lên ở người có số lượng tiểu cầu 50.000/μL (50×109/L) hoặc ít hơn. Nguy cơ tử vong là 0,01%. Các bộ xét nghiệm máu (ví dụ, FibroSure, NAFLD fibrosis score, enhanced liver fibrosis score) và chính xác hơn, siêu âm đàn hồi mô hoặc cộng hưởng từ đàn hồi mô để đo độ cứng gan được sử dụng để ước tính giai đoạn xơ hóa gan và mức độ tăng áp lực tĩnh mạch cửa mà không cần sinh thiết gan; chúng hữu ích nhất để loại trừ xơ hóa tiến triển.

Khi nào cần giới thiệu chuyên khoa

Bệnh nhân vàng da nên được giới thiệu để thực hiện các thủ thuật chẩn đoán.

Khi nào cần nhập viện
Bệnh nhân suy gan cần nhập viện.

Bảng 18.2: Các rối loạn tăng bilirubin máu

Hội chứng	Bản chất khiếm khuyết	Loại tăng bilirubin máu	Đặc điểm lâm sàng và bệnh lý
Hội chứng Gilbert¹	Giảm hoạt tính của enzyme uridine diphosphate glucuronyl transferase	Bilirubin không liên hợp (gián tiếp)	Vàng da di truyền lành tính, không triệu chứng. Tăng bilirubin máu khi nhịn đói 24–36 giờ. Không cần điều trị. Liên quan với giảm tử vong do bệnh tim mạch (CVD).
Hội chứng Dubin-Johnson²	Giảm chức năng bài tiết của tế bào gan	Bilirubin liên hợp (trực tiếp)	Vàng da di truyền lành tính, không triệu chứng. Túi mật không hiện trên chụp túi mật uống. Gan sẫm màu khi quan sát đại thể. Sinh thiết gan cho thấy sắc tố nâu vùng trung tâm tiểu thùy. Tiên lượng rất tốt.
Hội chứng Rotor³	Giảm tái hấp thu bilirubin liên hợp của gan	Bilirubin liên hợp (trực tiếp)	Tương tự hội chứng Dubin-Johnson, nhưng gan không có sắc tố và túi mật hiện trên chụp túi mật uống. Tiên lượng rất tốt.
Ứ mật trong gan tái phát hoặc tiến triển⁴	Ứ mật, thường trên cơ sở gia đình	Bilirubin liên hợp chủ yếu (trực tiếp)	Các cơn kịch phát hoặc vàng da tiến triển, ngứa và mệt mỏi. Khởi phát sớm trong đời; có thể kéo dài suốt đời. Phosphatase kiềm tăng. Ứ mật thấy trên sinh thiết gan (có thể bình thường trong giai đoạn thuyên giảm). Tiên lượng thường rất tốt đối với thể “ứ mật trong gan tái phát lành tính”, nhưng có thể không tốt đối với các thể gia đình.
Ứ mật trong gan của thai kỳ⁵	Ứ mật	Bilirubin liên hợp chủ yếu (trực tiếp)	Vàng da ứ mật lành tính, thường xảy ra ở tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ. Ngứa, triệu chứng tiêu hóa, xét nghiệm chức năng bài tiết gan bất thường, và tăng nồng độ acid mật huyết thanh (> 10 micromol/L). Ứ mật thấy trên sinh thiết gan. Tiên lượng rất tốt, nhưng hay tái phát ở những lần mang thai sau hoặc khi dùng thuốc tránh thai uống.

 Gilbert syndrome thường do sự thêm vào các chuỗi dinucleotide TA thừa vào vùng promoter TATA của enzyme liên hợp UGT1A1.

2 Hội chứng Dubin-Johnson gây ra bởi biến thể bệnh lý (pathogenic variant) trong gen ABCC2 mã hóa protein vận chuyển anion hữu cơ multidrug resistance protein 2 (MRP2) nằm ở mào mật trên nhiễm sắc thể 10q24.

3 Hội chứng Rotor gây ra bởi các biến thể bệnh lý trong các gen mã hóa các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1 và OATP1B3 trên nhiễm sắc thể 12p.

4 Các biến thể bệnh lý trong các gen kiểm soát hệ thống vận chuyển của tế bào gan tham gia vào quá trình hình thành mật và được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể là nằm trên nhiễm sắc thể 18q21–22, 2q24, 7q21, và một số nhiễm sắc thể khác trong các gia đình bị ứ mật trong gan gia đình tiến triển.

Các biến thể bệnh lý của gen trên nhiễm sắc thể 18q21–22 làm thay đổi một ATPase kiểu P được biểu hiện ở ruột non và gan; còn các biến thể trên nhiễm sắc thể 2q24 làm thay đổi bơm xuất acid mật và cũng gây ra ứ mật trong gan tái phát lành tính.

Các biến thể bệnh lý trong gen ABCB4 nằm trên nhiễm sắc thể 7 mã hóa multidrug resistance protein 3 (MRP3) là nguyên nhân gây ứ mật trong gan gia đình tiến triển type 3.

Các nguyên nhân ít gặp hơn của ứ mật trong gan gia đình tiến triển là các biến thể bệnh lý trong gen mã hóa TJP2, FXR, MYO5B, và một số gen khác.

5 Các biến thể bệnh lý trong các gen (đặc biệt là ABCB4 và ABCB11) mã hóa các transporter ống mật mào gan giải thích cho nhiều trường hợp ứ mật trong gan của thai kỳ.

Bảng 18–3. Xét nghiệm sinh hóa gan: Giá trị bình thường và thay đổi trong vàng da tế bào gan và vàng da tắc nghẽn

Xét nghiệm	Giá trị bình thường	Vàng da tế bào gan	Vàng da tắc nghẽn
Bilirubin¹ Trực tiếp Gián tiếp	0.1–0.3 mg/dL (1.71–5.13 micromol/L) 0.2–0.7 mg/dL (3.42–11.97 micromol/L)	Tăng Tăng	Tăng Tăng
Bilirubin nước tiểu	Không có	Tăng	Tăng
Albumin huyết thanh	3.5–5.5 g/dL (35–55 g/L)	Giảm	Thường không thay đổi
Phosphatase kiềm	30–115 U/L (0.6–2.3 mkat/L)	Tăng nhẹ (+)	Tăng mạnh (++++)
Thời gian prothrombin	INR của 1.0–1.4. Sau vitamin K, giảm 10% trong 24 giờ	Kéo dài nếu tổn thương nặng; không đáp ứng với vitamin K tiêm	Kéo dài nếu tắc nghẽn rõ; thường đáp ứng với vitamin K tiêm(do không có mật để hấp thu vitamin K)
ALT, AST	ALT ≤ 30 U/L (0.6 mkat/L) (nam), ≤ 19 U/L (0.38 mkat/L) (nữ); AST, 5–40 U/L (0.1–0.8 mkat/L)	Tăng, như trong viêm gan virus	Tăng tối thiểu

Chú thích: ¹ Được đo bằng phản ứng van den Bergh, phản ứng này thường overestimate (đánh giá cao hơn) bilirubin trực tiếp ở người bình thường.

Bảng 18–4. Nguyên nhân gây tăng aminotransferase huyết thanh¹

Tăng nhẹ (< 5 × giới hạn bình thường)	Tăng nặng (> 15 × giới hạn bình thường)
Gan: ALT chiếm ưu thế  Viêm gan mạn B, C và D  Viêm gan virus cấp (A–E, EBV, CMV, các loại khác)  Gan nhiễm mỡ / Viêm gan nhiễm mỡ Hemochromatosis  Thuốc và độc tố  Viêm gan tự miễn  Thiếu hụt alpha-1-antitrypsin (alpha-1-antiprotease) Bệnh Wilson Bệnh celiac Glycogenic hepatopathy	Viêm gan virus cấp (A–E, herpes) Thuốc và độc tố Viêm gan thiếu máu (Ischemic hepatitis) Viêm gan tự miễn Bệnh Wilson Tắc nghẽn ống mật cấp Hội chứng Budd-Chiari cấp Thắt động mạch gan
Gan: AST chiếm ưu thế  Tổn thương gan do rượu (tỷ lệ AST:ALT > 2:1)  Xơ gan COVID-19
Không phải gan  Tập luyện gắng sức Tan huyết Bệnh cơ (Myopathy) Bệnh tuyến giáp Macro-AST

Chú thích: ¹ Hầu như bất kỳ bệnh gan nào cũng có thể gây tăng aminotransferase mức độ vừa phải (5–15 × giới hạn bình thường). CMV: cytomegalovirus; EBV: Epstein-Barr virus.

 

BỆNH CỦA GAN
Xem Chương 41 để biết về HCC.

VIÊM GAN A CẤP

TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN CƠ BẢN
Giai đoạn tiền triệu: chán ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, ác cảm với thuốc lá.
Sốt, gan to đau, vàng da.
Số lượng bạch cầu bình thường hoặc thấp; aminotransferase tăng rõ rệt.

CÂN NHẮC CHUNG
Viêm gan có thể do virus, bao gồm năm virus hướng gan – A, B, C, D, và E – và nhiều loại thuốc và chất độc; các biểu hiện lâm sàng có thể tương tự nhau bất kể nguyên nhân. Virus viêm gan A (HAV) là một RNA hepatovirus (trong họ picornavirus) kích thước 27−nm gây ra các vụ dịch hoặc các ca bệnh rải rác. Nhiễm HAV là siêu lưu hành ở các nước đang phát triển. Trên toàn cầu, hơn 1,5 triệu người nhiễm HAV hàng năm. Virus lây truyền qua đường phân-miệng hoặc tiếp xúc trực tiếp giữa người với người hoặc ăn phải thức ăn hoặc nước bị ô nhiễm, và sự lây lan của nó được thúc đẩy bởi đông đúc và điều kiện vệ sinh kém. Tại Hoa Kỳ, khoảng 30% dân số có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm HAV trước đó. Kể từ khi giới thiệu vắc xin HAV tại Hoa Kỳ năm 1995, tỷ lệ mắc nhiễm HAV đã giảm từ 14 xuống 0,4 trên 100.000 dân, với tỷ lệ tử vong giảm tương ứng từ 0,1 xuống 0,02 trên 100.000 dân và tuổi trung bình mắc và tử vong tăng lên. Tuy nhiên, đa số người từ 25 tuổi trở lên ở Hoa Kỳ vẫn dễ bị nhiễm HAV, và các nhóm dân số dễ bị tổn thương đặc biệt có nguy cơ. Các vụ bùng phát từ nguồn chung do thực phẩm bị ô nhiễm, bao gồm động vật có vỏ nấu chưa chín, hoặc nước ngầm chưa xử lý từ giếng vẫn tiếp tục xảy ra, mặc dù không có vụ bùng phát nào liên quan đến nước uống kể từ năm 2009. Ngoài người vô gia cư, các vụ bùng phát có thể xảy ra ở người tiêm chích ma túy hoặc cư dân chưa tiêm phòng trong các cơ sở và ở nam giới quan hệ tình dục đồng giới và ở trẻ em được nhận nuôi quốc tế và những người tiếp xúc với họ.

Thời gian ủ bệnh trung bình 30 ngày. HAV được bài tiết trong phân tới 2 tuần trước khi bệnh lâm sàng nhưng hiếm sau tuần đầu tiên của bệnh. Tỷ lệ tử vong do viêm gan A thấp, và suy gan cấp do viêm gan A không phổ biến ngoại trừ các trường hợp hiếm gặp xảy ra ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính kèm theo. Không có trạng thái mang virus mạn tính.

PHÁT HIỆN LÂM SÀNG

A. Triệu chứng và Dấu hiệu
Hình 18-1 cho thấy diễn biến điển hình của viêm gan A cấp. Bệnh lâm sàng nặng hơn ở người lớn so với trẻ em, ở trẻ em thường không có triệu chứng. Khởi phát có thể đột ngột hoặc từ từ, với mệt mỏi, đau cơ, đau khớp, dễ mệt, triệu chứng hô hấp trên, và chán ăn. Ác cảm với hút thuốc, song song với chán ăn, có thể xuất hiện sớm. Buồn nôn và nôn thường gặp, tiêu chảy hoặc táo bón có thể xảy ra. Sốt thường có nhưng nhẹ, trừ một số trường hợp có thể nhiễm độc toàn thân. Hạ sốt và giảm mạch thường trùng với khi bắt đầu vàng da.

Đau bụng thường nhẹ và liên tục ở hạ sườn phải hoặc thượng vị, thường tăng khi va chạm hoặc gắng sức, và hiếm khi đủ nặng để giống viêm túi mật. Vàng da xuất hiện sau 5-10 ngày nhưng có thể xuất hiện cùng lúc với các triệu chứng ban đầu. Ở nhiều bệnh nhân, vàng da không bao giờ xuất hiện. Khi vàng da bắt đầu, các triệu chứng tiền triệu thường nặng hơn, sau đó cải thiện dần. Phân có thể bạc màu trong giai đoạn này. Gan to – hiếm khi rõ rệt – có mặt trong hơn một nửa số ca. Gan thường đau. Lách to được báo cáo trong 15% bệnh nhân, và các hạch bạch huyết mềm, to – đặc biệt ở vùng cổ hoặc khuỷu tay – có thể được ghi nhận.

Bệnh cấp thường giảm dần trong 2-3 tuần và hồi phục hoàn toàn về lâm sàng và xét nghiệm sau 9 tuần.

* Comment: Có vẻ giống triệu chứng toàn thân của cúm + đau thượng vị/vùng gan + vàng da.

Trong một số trường hợp, hồi phục lâm sàng, sinh hóa và huyết thanh học có thể tiếp theo là một hoặc hai đợt tái phát, nhưng hồi phục là quy luật. Viêm túi mật cấp đôi khi làm biến chứng diễn biến viêm gan A cấp. Các biến chứng ngoài gan khác thỉnh thoảng bao gồm AKI (tổn thương thận cấp), viêm khớp, viêm mạch, viêm tụy cấp, thiếu máu bất sản, và nhiều biểu hiện thần kinh khác nhau.

B. Kết quả Xét nghiệm
Số lượng bạch cầu bình thường hoặc thấp, đặc biệt trong giai đoạn tiền vàng da. Có thể thấy tế bào lympho không điển hình lớn thoáng qua. Protein niệu nhẹ thường gặp, và bilirubin niệu thường đi trước sự xuất hiện của vàng da. Nồng độ ALT hoặc AST tăng rõ rệt xuất hiện sớm, tiếp theo là tăng bilirubin và phosphatase kiềm; ở một số ít bệnh nhân, các chỉ số sau vẫn tăng sau khi aminotransferase đã bình thường. Ứ mật có khi rõ rệt. Kháng thể kháng viêm gan A (anti-HAV) xuất hiện sớm trong diễn biến bệnh (Hình 18-1). Cả IgM và IgG anti-HAV đều có thể phát hiện trong huyết thanh ngay sau khi khởi phát. Hiệu giá IgM anti-HAV đạt đỉnh trong tuần đầu tiên của bệnh lâm sàng và thường biến mất trong vòng 3-6 tháng. Phát hiện IgM anti-HAV là xét nghiệm tuyệt vời để chẩn đoán viêm gan A cấp. Hiệu giá IgG anti-HAV tăng sau 1 tháng bệnh và có thể tồn tại nhiều năm. IgG anti-HAV (trong trường hợp không có IgM anti-HAV) chỉ ra phơi nhiễm HAV trước đó, không lây nhiễm và có miễn dịch.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Chẩn đoán phân biệt bao gồm các virus khác gây viêm gan, đặc biệt là virus viêm gan B (HBV) và C (HCV), và các bệnh như tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, nhiễm cytomegalovirus, nhiễm virus herpes simplex, hội chứng hô hấp Trung Đông, và nhiễm trùng do nhiều loại virus khác, bao gồm cúm, virus Ebola, và SARS-CoV-2; các bệnh xoắn khuẩn như leptospirosis và giang mai thứ phát; brucellosis; các bệnh rickettsia như sốt Q; tổn thương gan do thuốc; và viêm gan thiếu máu cục bộ (gan sốc). Đôi khi, viêm gan tự miễn có thể khởi phát cấp giống viêm gan virus cấp. Hiếm khi, ung thư gan di căn, u lympho, hoặc bệnh bạch cầu có thể biểu hiện như một bệnh cảnh giống viêm gan.

Giai đoạn tiền triệu của viêm gan virus phải được phân biệt với các bệnh nhiễm trùng khác như cúm và COVID-19, nhiễm trùng hô hấp trên, và giai đoạn tiền triệu của các bệnh phát ban. Ứ mật có thể giống vàng da tắc nghẽn.

DỰ PHÒNG
Không cần cách ly nghiêm ngặt bệnh nhân, nhưng cần rửa tay sau khi đi đại tiện. Những người chưa tiêm phòng tiếp xúc với HAV được khuyến cáo dự phòng sau phơi nhiễm với một liều vắc xin HAV hoặc globulin miễn dịch (0,01 mL/kg), hoặc cả hai, trong vòng 2 tuần sau phơi nhiễm. Vắc xin được ưu tiên ở người khỏe mạnh từ 1 đến 40 tuổi, trong khi globulin miễn dịch cộng vắc xin được ưu tiên ở người dưới 1 tuổi hoặc trên 40 tuổi, người suy giảm miễn dịch, hoặc có bệnh gan mạn tính.

Tiêm vắc xin với một trong hai loại vắc xin viêm gan A bất hoạt hiệu quả có sẵn tại Hoa Kỳ cung cấp miễn dịch lâu dài và được khuyến cáo cho người sống hoặc đi du lịch đến vùng lưu hành (bao gồm cả quân nhân), người trên 40 tuổi, bệnh nhân bệnh gan mạn tính khi chẩn đoán sau khi sàng lọc miễn dịch, nam quan hệ tình dục đồng giới, người nhiễm HIV, người xử lý động vật, người sử dụng ma túy tiêm hoặc không tiêm, người vô gia cư, người bị giam giữ, người tiếp xúc gần gũi với trẻ em được nhận nuôi quốc tế, người sống trong các cơ sở tập thể cho người khuyết tật phát triển, và người yêu cầu bảo vệ khỏi HAV. Đối với du khách khỏe mạnh, một liều vắc xin bất kỳ lúc nào trước khi khởi hành có thể cung cấp bảo vệ đầy đủ. Ủy ban Cố vấn về Thực hành Tiêm chủng của CDC khuyến cáo tiêm chủng định kỳ cho tất cả trẻ em 12-23 tháng tuổi ở Hoa Kỳ, với tiêm vét cho trẻ em và thanh thiếu niên 2-18 tuổi chưa từng tiêm vắc xin HAV trước đó. Vắc xin HAV cũng có hiệu quả trong phòng ngừa lây nhiễm thứ phát cho người tiếp xúc trong gia đình với các ca bệnh chỉ điểm. Liều khuyến cáo cho người lớn là 1mL1mL (1440 đơn vị ELISA) Havrix (GlaxoSmithKline) hoặc 1mL1mL (50 đơn vị) Vaqta (Merck) tiêm bắp, tiếp theo là liều nhắc lại sau 6-18 tháng. Vắc xin phối hợp viêm gan A và B (Twinrix, GlaxoSmithKline) có sẵn.

ĐIỀU TRỊ
Nghỉ ngơi tại giường chỉ được khuyến cáo nếu triệu chứng rõ rệt. Nếu buồn nôn và nôn nhiều hoặc nếu ăn uống giảm đáng kể, truyền tĩnh mạch glucose 10% được chỉ định.
Quản lý chế độ ăn uống bao gồm các bữa ăn ngon miệng khi dung nạp, không ăn quá no; bữa sáng thường dung nạp tốt nhất. Cần tránh gắng sức quá mức, rượu, và các chất độc cho gan. Liều nhỏ oxazepam an toàn vì chuyển hóa không qua gan; nên tránh morphine sulfate.

TIÊN LƯỢNG
Ở hầu hết bệnh nhân, hồi phục lâm sàng thường hoàn toàn trong vòng 3 tháng. Bằng chứng xét nghiệm rối loạn chức năng gan có thể kéo dài hơn, nhưng hầu hết bệnh nhân hồi phục hoàn toàn. Viêm gan A không gây bệnh gan mạn tính, mặc dù có thể kéo dài tới 1 năm, và tái phát lâm sàng và sinh hóa có thể xảy ra trước khi hồi phục hoàn toàn. Tỷ lệ tử vong dưới 1,0%với tỷ lệ cao hơn ở người lớn tuổi so với người trẻ.

Khi nào cần nhập viện
Có bệnh não. INR lớn hơn 1,6. Bệnh nhân không thể duy trì nước.

VIÊM GAN B CẤP

TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN CƠ BẢN
Giai đoạn tiền triệu: chán ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, ác cảm với thuốc lá.
Sốt, gan to đau, vàng da.
Số lượng bạch cầu bình thường hoặc thấp; aminotransferase tăng rõ rệt sớm.
Sinh thiết gan cho thấy hoại tử tế bào gan và thâm nhiễm tế bào đơn nhân nhưng hiếm khi chỉ định.

CÂN NHẮC CHUNG
Virus viêm gan B (HBV) là một hepadnavirus 42-nm với bộ gen DNA sợi đôi một phần, protein lõi bên trong (kháng nguyên lõi viêm gan B, HBcAg), và vỏ bọc bề mặt bên ngoài (kháng nguyên bề mặt viêm gan B, HBsAg). Có 10 kiểu gen khác nhau (A-J). HBV thường lây truyền qua tiêm máu hoặc chế phẩm máu bị nhiễm hoặc qua quan hệ tình dục, và có trong nước bọt, tinh dịch, và dịch tiết âm đạo. Các bà mẹ có HBsAg dương tính có thể truyền HBV khi sinh.

Từ năm 1990, tỷ lệ nhiễm HBV tại Hoa Kỳ đã giảm từ 8,5 xuống 1,5 ca trên 100.000 dân. Tỷ lệ lưu hành là 0,27% ở người từ 6 tuổi trở lên. Do tiêm chủng phổ cập từ năm 1992, phơi nhiễm HBV thấp ở người 18 tuổi hoặc trẻ hơn. HBV phổ biến ở nam quan hệ tình dục đồng giới và người tiêm chích ma túy (khoảng 7% người nhiễm HIV đồng nhiễm HBV), nhưng số ca nhiều nhất là do lây truyền qua đường tình dục khác giới. Các nhóm nguy cơ khác bao gồm bệnh nhân và nhân viên tại các trung tâm thẩm phân máu, bác sĩ, nha sĩ, y tá, và nhân viên làm việc trong phòng thí nghiệm lâm sàng và bệnh lý và ngân hàng máu. Một nửa số bệnh nhân viêm gan B cấp ở Hoa Kỳ từng bị giam giữ hoặc được điều trị nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục. USPSTE khuyến cáo sàng lọc nhiễm HBV cho các nhóm nguy cơ cao.

Thời gian ủ bệnh viêm gan B là 6 tuần đến 6 tháng (trung bình 12-14 tuần). Khởi phát viêm gan B thường âm thầm hơn và nồng độ aminotransferase trung bình cao hơn so với nhiễm HAV. Suy gan cấp xảy ra ở dưới 1% với tỷ lệ tử vong lên tới 60%. Sau viêm gan B cấp, nhiễm HBV kéo dài ở 1−2% người lớn có hệ miễn dịch bình thường, nhưng ở tỷ lệ cao hơn ở trẻ em và người lớn suy giảm miễn dịch. Có khoảng 2,4 triệu người (bao gồm khoảng 1,47 triệu người sinh ra ở nước ngoài từ vùng lưu hành) bị viêm gan B mạn tính ở Hoa Kỳ và 296 triệu trên toàn thế giới. So với dân số chung, tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính tăng gấp 2-3 lần ở người da đen không phải gốc Tây Ban Nha/Latino và gấp 10 lần ở người châu Á. Những người bị viêm gan B mạn tính, đặc biệt khi nhiễm HBV sớm và sao chép virus kéo dài, có nguy cơ đáng kể xơ gan và HCC (lên tới 25−40%); nam giới có nguy cơ cao hơn nữ giới.

PHÁT HIỆN LÂM SÀNG

A. Triệu chứng và Dấu hiệu
Hình ảnh lâm sàng viêm gan B rất thay đổi, từ nhiễm trùng không triệu chứng không vàng da đến suy gan cấp và tử vong trong vài ngày đến vài tuần. Hình 18-2 cho thấy diễn biến điển hình của nhiễm HBV cấp. Khởi phát có thể đột ngột hoặc từ từ, và các đặc điểm lâm sàng tương tự như viêm gan A cấp. Bệnh huyết thanh có thể thấy sớm trong viêm gan B cấp. Sốt thường có và nhẹ. Hạ sốt và giảm mạch thường trùng với khi bắt đầu vàng da. Nhiễm HBV có thể liên quan đến viêm cầu thận, viêm đa động mạch nút, và hội chứng Guillain-Barré.

Hình 18-2. Diễn biến điển hình của viêm gan B cấp. Anti-HBe, kháng thể kháng HBeAg; anti-HBc, kháng thể kháng kháng nguyên lõi viêm gan B; anti-HBs, kháng thể kháng HBsAg; HBeAg, kháng nguyên viêm gan B; HBsAg, kháng nguyên bề mặt viêm gan B. 

Bệnh cấp thường giảm dần trong 2-3 tuần và hồi phục hoàn toàn về lâm sàng và xét nghiệm sau 16 tuần. Trong 5−10% trường hợp, diễn biến có thể kéo dài hơn, nhưng dưới 1% sẽ phát triển suy gan cấp. Viêm gan B có thể trở thành mạn tính.

B. Kết quả Xét nghiệm

Các đặc điểm xét nghiệm tương tự như viêm gan A cấp, mặc dù nồng độ aminotransferase huyết thanh trung bình cao hơn trong viêm gan B cấp, và ứ mật rõ rệt không phải đặc điểm. Kéo dài rõ rệt thời gian prothrombin trong viêm gan nặng tương quan với tăng tỷ lệ tử vong.

Có một số kháng nguyên và kháng thể cũng như HBV DNA liên quan đến nhiễm HBV và hữu ích trong chẩn đoán. Giải thích các mô hình huyết thanh học phổ biến được trình bày trong Bảng 18-5.

• HBsAg – Sự xuất hiện của HBsAg trong huyết thanh là bằng chứng đầu tiên của nhiễm trùng, xuất hiện trước bằng chứng sinh hóa của bệnh gan, và tồn tại trong suốt bệnh lâm sàng. HBsAg kéo dài hơn 6 tháng sau bệnh cấp có nghĩa là viêm gan B mạn tính.
• Anti-HBs – Kháng thể đặc hiệu kháng HBsAg (anti-HBs) xuất hiện ở hầu hết các cá nhân sau khi HBsAg được thanh thải và sau khi tiêm vắc xin viêm gan B thành công. Sự biến mất của HBsAg và xuất hiện anti-HBs báo hiệu phục hồi từ nhiễm HBV, không lây nhiễm và có miễn dịch.
• Anti-HBc – IgM anti-HBc xuất hiện ngay sau khi HBsAg được phát hiện. Trong bối cảnh viêm gan cấp, IgM anti-HBc chỉ ra chẩn đoán viêm gan B cấp, và nó lấp đầy khoảng trống huyết thanh học ở những bệnh nhân hiếm gặp đã thanh thải HBsAg nhưng chưa có anti-HBs phát hiện được. IgM anti-HBc có thể tồn tại 3-6 tháng, đôi khi lâu hơn, và có thể xuất hiện lại trong các đợt bùng phát của viêm gan B mạn tính trước đó không hoạt động. IgG anti-HBc cũng xuất hiện trong viêm gan B cấp nhưng tồn tại vô thời hạn, bất kể bệnh nhân hồi phục (với sự xuất hiện của anti-HBs trong huyết thanh) hoặc phát triển viêm gan B mạn tính (với HBsAg kéo dài). Ở người không có triệu chứng như người hiến máu, anti-HBc đơn độc không có kết quả huyết thanh học HBV dương tính khác có thể đại diện cho kết quả dương tính giả hoặc nhiễm trùng tiềm ẩn trong đó HBV DNA có thể phát hiện trong huyết thanh chỉ bằng xét nghiệm PCR.
• HBeAg – HBeAg là một dạng tiết của HBcAg xuất hiện trong huyết thanh trong thời gian ủ bệnh ngay sau khi phát hiện HBsAg. HBeAg chỉ ra sự sao chép virus và khả năng lây nhiễm. HBeAg kéo dài quá 3 tháng cho thấy khả năng cao bị viêm gan B mạn tính. Sự biến mất của nó thường được theo sau bởi sự xuất hiện của anti-HBe, thường báo hiệu giảm sao chép virus và giảm khả năng lây nhiễm.
• HBV DNA – Sự hiện diện của HBV DNA trong huyết thanh thường song hành với sự hiện diện của HBeAg, mặc dù HBV DNA là dấu hiệu nhạy và chính xác hơn của sao chép virus và khả năng lây nhiễm. Ở một số bệnh nhân viêm gan B mạn tính, HBV DNA có ở nồng độ cao mà không có HBeAg trong huyết thanh do sự phát triển của một biến thể gây bệnh trong vùng promoter lõi hoặc vùng tiền lõi của gen mã hóa HBcAg; các biến thể này ngăn tổng hợp HBeAg trong tế bào gan bị nhiễm. Khi các biến thể bổ sung trong gen lõi cũng có mặt, mức độ nặng của nhiễm HBV tăng lên và nguy cơ xơ gan tăng.

Bảng 18-5. Các mô hình huyết thanh học phổ biến trong nhiễm virus viêm gan B (HBV) và giải thích của chúng.

HBsAg	Anti-HBs	Anti-HBc	HBeAg	Anti-HBe	Ý nghĩa / Biện luận
+	-	IgM	+	-	Viêm gan B cấp tính
+	-	IgG¹	+	-	Viêm gan B mạn tính với sự nhân lên của virus đang hoạt động
+	-	IgG	-	+	Trạng thái người mang mầm bệnh HBV không hoạt động (nồng độ HBV DNA thấp) hoặc viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính với sự nhân lên của virus đang hoạt động (nồng độ HBV DNA cao)
+	+	IgG	+ hoặc -	+ hoặc -	Viêm gan B mạn tính với anti-HBs dị loại (khoảng 10% các trường hợp)
-	-	IgM	+ hoặc -	-	Viêm gan B cấp tính
-	+	IgG	-	+ hoặc -	Hồi phục sau khi nhiễm viêm gan B (đã có miễn dịch tự nhiên)
-	+	-	-	-	Đã tiêm vắc-xin (đã có miễn dịch)
-	-	IgG	-	-	Dương tính giả; hoặc ít gặp hơn là đã từng nhiễm bệnh trong quá khứ xa

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt bao gồm viêm gan A và các rối loạn tương tự liệt kê trong chẩn đoán phân biệt viêm gan A cấp. Ngoài ra, phải xem xét đồng nhiễm với virus viêm gan D (HDV).

DỰ PHÒNG

Không cần cách ly nghiêm ngặt bệnh nhân. Rửa tay kỹ bởi nhân viên y tế có thể tiếp xúc với dụng cụ, bộ đồ giường hoặc quần áo bị nhiễm là cần thiết. Nhân viên y tế nên xử lý kim tiêm dùng một lần cẩn thận và không đậy nắp lại. Sàng lọc máu hiến tặng cho HBsAg, anti-HBc, và anti-HCV đã giảm nguy cơ viêm gan liên quan truyền máu rõ rệt. Tất cả phụ nữ mang thai nên được xét nghiệm HBsAg. Người nhiễm HBV nên quan hệ tình dục an toàn. Dự phòng miễn dịch cho trẻ sơ sinh làm giảm nguy cơ lây truyền chu sinh nhiễm HBV; khi nồng độ HBV DNA huyết thanh của mẹ từ 200.000 IU/mL trở lên, nên bắt đầu điều trị kháng virus cho mẹ trong tam cá nguyệt thứ ba (xem Viêm gan B mạn tính & Viêm gan D mạn tính). Nhân viên y tế nhiễm HBV không bị loại trừ khỏi hành nghề y hoặc nha khoa nếu họ tuân theo hướng dẫn của CDC.

Globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) có thể bảo vệ – hoặc làm giảm mức độ nặng của bệnh – nếu được dùng trong vòng 7 ngày sau phơi nhiễm (liều người lớn 0,06 mL/kg cân nặng) sau đó bắt đầu tiêm vắc xin HBV. Phương pháp này được khuyến cáo cho người chưa tiêm phòng tiếp xúc với vật liệu nhiễm HBsAg qua niêm mạc hoặc qua vết thương da và cho những người có quan hệ tình dục với người nhiễm HBV (không phụ thuộc vào sự hiện diện hay vắng mặt của HBeAg trong nguồn). HBIG cũng được chỉ định cho trẻ sơ sinh của bà mẹ HBsAg dương tính, đồng thời bắt đầu tiêm vắc xin, cả hai trong vòng 12 giờ sau sinh (tiêm tại các vị trí khác nhau).

CDC khuyến cáo tiêm vắc xin HBV cho tất cả trẻ sơ sinh và trẻ em ở Hoa Kỳ và từ năm 2022, tất cả người lớn dưới 60 tuổi, cũng như những người từ 60 tuổi trở lên có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV. Hơn 90% người nhận vắc xin có đáp ứng kháng thể bảo vệ chống viêm gan B; người suy giảm miễn dịch, bao gồm bệnh nhân lọc máu (đặc biệt với đái tháo đường), đáp ứng kém (xem Bảng 32-7). Phác đồ chuẩn cho người lớn là 10-20 mcg (tùy theo công thức) tiêm nhắc lại sau 1 và 6 tháng, nhưng các lịch tiêm thay thế đã được phê duyệt, bao gồm lịch tiêm nhanh 0, 1, 2, và 12 tháng và 0, 7, và 21 ngày cộng 12 tháng. Để hấp thu đáng tin cậy nhất, cơ delta là vị trí tiêm ưu tiên. Một loại vắc xin mới hơn, Heplisav-B, sử dụng thành phần kích thích hệ miễn dịch mới, được FDA phê duyệt cho người lớn năm 2017. Tiêm chủng chỉ cần hai mũi, và Heplisav-B có vẻ hiệu quả hơn vắc xin HBV trước đây. Một loại vắc xin HBV tái tổ hợp ba kháng nguyên, ba liều (PreHevbrio) được FDA cấp phép năm 2022; nó ít nhất có tính sinh miễn dịch tương đương vắc xin đơn kháng nguyên cũ nhưng chưa được so sánh với Heplisav-B. Khi cần ghi nhận chuyển đổi huyết thanh, có thể kiểm tra hiệu giá anti-HBs sau tiêm. Bảo vệ dường như tuyệt vời ngay cả khi hiệu giá giảm – kéo dài ít nhất 20 năm – và tiêm nhắc lại không được khuyến cáo định kỳ nhưng được khuyên cho người suy giảm miễn dịch khi hiệu giá anti-HBs giảm dưới 10 mIU/mL. Đối với người không đáp ứng vắc xin, ba liều vắc xin bổ sung có thể tạo hiệu giá anti-HBs huyết thanh ở 30-50% người. Nhân đôi liều chuẩn hoặc sử dụng Heplisav-B cũng có thể có hiệu quả. Tiêm chủng phổ cập trẻ sơ sinh ở các quốc gia lưu hành HBV đã làm giảm tỷ lệ HCC. Tiêm chủng không đầy đủ là yếu tố dự báo quan trọng nhất của bệnh gan ở người được tiêm. Thật không may, khoảng 64 triệu người lớn có nguy cơ cao ở Hoa Kỳ vẫn dễ bị nhiễm HBV.

ĐIỀU TRỊ

Điều trị viêm gan B cấp giống như viêm gan A cấp. Bệnh não hoặc rối loạn đông máu nặng chỉ ra suy gan cấp, và nhập viện tại trung tâm ghép gan là bắt buộc. Điều trị kháng virus thường không cần ở bệnh nhân viêm gan B cấp nhưng thường được chỉ định trong các trường hợp suy gan cấp do HBV cũng như trong đợt bùng phát tự phát của viêm gan B mạn tính biểu hiện suy gan trên nền mạn tính (xem Suy gan cấp).

TIÊN LƯỢNG

Ở hầu hết bệnh nhân, hồi phục lâm sàng hoàn toàn trong 3-6 tháng. Bằng chứng xét nghiệm rối loạn chức năng gan có thể kéo dài hơn, nhưng hầu hết bệnh nhân hồi phục hoàn toàn. Tỷ lệ tử vong cho viêm gan B cấp là 0,1−1% nhưng cao hơn với viêm gan D kèm theo.

Viêm gan mạn tính, đặc trưng bởi nồng độ aminotransferase tăng hơn 3-6 tháng, phát triển ở 1−2% người lớn có hệ miễn dịch bình thường mắc viêm gan B cấp, nhưng ở tới 90% trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị nhiễm và một tỷ lệ đáng kể người lớn suy giảm miễn dịch. Cuối cùng, xơ gan phát triển ở tới 40% người viêm gan B mạn tính; nguy cơ xơ gan còn cao hơn ở bệnh nhân nhiễm HBV đồng nhiễm HCV hoặc HIV. Bệnh nhân xơ gan có nguy cơ HCC với tỷ lệ 3−5% mỗi năm. Ngay cả khi không có xơ gan, bệnh nhân viêm gan B mạn tính – đặc biệt những người có sao chép virus hoạt động – có nguy cơ HCC cao hơn.

Khi nào cần giới thiệu chuyên khoa

Giới thiệu bệnh nhân viêm gan cấp cần sinh thiết gan để chẩn đoán.

Khi nào cần nhập viện

Có bệnh não. INR lớn hơn 1,6. Bệnh nhân không thể duy trì nước.

VIÊM GAN C CẤP VÀ CÁC NGUYÊN NHÂN KHÁC GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP

Các virus khác ngoài HAV và HBV có thể gây viêm gan cấp là virus viêm gan C (HCV), HDV, và virus viêm gan E (HEV) (một bệnh viêm gan lây truyền qua đường tiêu hóa thấy ở dạng dịch ở châu Á, Trung Đông, và Bắc Phi và rải rác ở các nước phương Tây). Human pegivirus (trước đây là virus viêm gan G [HGV]) hiếm khi, nếu có, gây viêm gan rõ rệt. Ở người suy giảm miễn dịch và hiếm khi ở người có hệ miễn dịch bình thường, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, và virus herpes simplex nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt viêm gan. Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS), nhiễm coronavirus SARS (SARS-CoV-2), nhiễm virus Ebola, và cúm có thể liên quan đến tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh (đôi khi rõ rệt). Các tác nhân gây bệnh chưa xác định và các tác nhân hiếm gặp khác chiếm một tỷ lệ nhỏ các trường hợp viêm gan virus cấp.

1. Viêm gan C

HCV là một virus RNA sợi đơn (hepacivirus) với các đặc tính tương tự flavivirus. Tám kiểu gen HCV đã được xác định. Trong quá khứ, HCV chịu trách nhiệm cho hơn 90% trường hợp viêm gan sau truyền máu; tuy nhiên, xét nghiệm máu hiến tặng cho HCV đã giảm nguy cơ viêm gan C liên quan truyền máu từ 10% năm 1990 xuống khoảng 1 ca trên 2 triệu đơn vị năm 2011. Hơn 60% ca nhiễm HCV lây truyền qua tiêm chích ma túy, và cả tái nhiễm và bội nhiễm HCV đều phổ biến ở người tiêm chích ma túy tích cực. Xăm hình, xỏ khuyên, và lọc máu là các yếu tố nguy cơ. Nguy cơ lây truyền qua đường tình dục và từ mẹ sang con thấp và có thể cao nhất ở một nhóm nhỏ bệnh nhân có nồng độ HCV RNA trong máu cao. Có nhiều bạn tình có thể làm tăng nguy cơ nhiễm HCV, và đồng nhiễm HIV, quan hệ tình dục qua đường hậu môn không được bảo vệ có xuất tinh, và quan hệ tình dục khi sử dụng methamphetamine làm tăng nguy cơ lây truyền HCV ở nam quan hệ tình dục đồng giới. Lây truyền qua cho con bú chưa được ghi nhận. Một đợt bùng phát viêm gan C ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch đã xảy ra ở một số người nhận globulin miễn dịch tĩnh mạch. Lây truyền tại bệnh viện và cơ sở ngoại trú đã xảy ra qua các lọ nước muối đa liều dùng để rửa catheter tĩnh mạch trung tâm; qua tái sử dụng bơm tiêm dùng một lần; qua "chuyển hướng" thuốc và giả mạo opioid tiêm bởi nhân viên y tế bị nhiễm; qua ô nhiễm chung lọ nước muối, dược phẩm phóng xạ, và chất làm xơ cứng; qua dụng cụ nội soi khử trùng không đầy đủ; và giữa các bệnh nhân nằm viện trong khoa gan. Ở các nước đang phát triển, các thực hành y tế không an toàn dẫn đến một số lượng đáng kể các ca nhiễm HCV. Bị giam trong tù là một yếu tố nguy cơ, với tỷ lệ huyết thanh dương tính 26% ở Hoa Kỳ và tỷ lệ lên tới 90% ở một số bang.

Ở nhiều bệnh nhân, nguồn lây nhiễm không rõ. Đồng nhiễm HCV có ở ít nhất 30% người nhiễm HIV. Nhiễm HIV dẫn đến tăng nguy cơ suy gan cấp và tiến triển nhanh hơn của viêm gan C mạn tính đến xơ gan; ngoài ra, HCV làm tăng độc tính gan của thuốc kháng retrovirus. Số ca nhiễm HCV mạn tính ở Hoa Kỳ được báo cáo đã giảm từ 3,2 triệu năm 2001 xuống 2,3 triệu năm 2013 với mức tăng nhỏ lên 2,4 triệu giữa 2013 và 2016, mặc dù ước tính ít nhất 4,6 triệu người phơi nhiễm và 3,5 triệu nhiễm cũng được báo cáo. Tỷ lệ mới các ca viêm gan C cấp có triệu chứng giảm từ 1992 đến 2005, nhưng sau 2002, sự gia tăng được quan sát ở người 15-24 tuổi, do tiêm chích ma túy, và từ năm 2010, tỷ lệ mắc tổng thể đã tăng 3,8 lần. Sự gia tăng cũng được quan sát ở phụ nữ tuổi sinh sản và phụ nữ mang thai (5,3 ca trên 1000 ca mang thai năm 2018). Trên toàn cầu, khoảng 58 triệu người bị nhiễm virus viêm gan C mạn tính, với khoảng 1,5 triệu ca nhiễm mới mỗi năm. WHO ước tính năm 2019, khoảng 290.000 người chết vì viêm gan C, chủ yếu do xơ gan và HCC.

PHÁT HIỆN LÂM SÀNG

A. Triệu chứng và Dấu hiệu

Hình 18-3 cho thấy diễn biến điển hình của nhiễm HCV. Thời gian ủ bệnh viêm gan C trung bình 6-7 tuần. Bệnh lâm sàng không triệu chứng trong 70% hoặc nhẹ và đặc trưng bởi tăng aminotransferase lên xuống và tỷ lệ viêm gan mạn tính cao (hơn 80%). Ở bệnh nhân mang thai có viêm gan C mạn tính, nồng độ aminotransferase huyết thanh thường bình thường hóa mặc dù viremia kéo dài, chỉ tăng trở lại sau sinh.

Hình 18–3. Diễn tiến điển hình của viêm gan C cấp và mạn tính. Anti-HCV: kháng thể kháng virus viêm gan C bằng xét nghiệm miễn dịch enzym; HCV RNA PCR: RNA của virus viêm gan C bằng kỹ thuật PCR

B. Kết quả Xét nghiệm

Chẩn đoán viêm gan C dựa trên xét nghiệm miễn dịch enzym (EIA) phát hiện kháng thể kháng HCV. Anti-HCV không có tác dụng bảo vệ, và ở bệnh nhân viêm gan cấp hoặc mạn tính, sự hiện diện của nó trong huyết thanh thường cho thấy HCV là nguyên nhân. Chẩn đoán viêm gan C có thể được xác nhận bằng xét nghiệm HCV RNA. Một số người thỉnh thoảng có anti-HCV mà không có HCV RNA trong huyết thanh, gợi ý phục hồi từ nhiễm HCV trong quá khứ.

BIẾN CHỨNG

HCV là một yếu tố gây bệnh trong cryoglobulinemia hỗn hợp và viêm cầu thận màng tăng sinh và có thể liên quan đến lichen phẳng, viêm tuyến giáp tự miễn, viêm tuyến nước bọt lymphocytic, xơ phổi vô căn, porphyria cutanea tarda rải rác, gammopathies đơn dòng, CVD, và đái tháo đường type 2. Nhiễm HCV làm tăng 20−30% hoặc hơn nguy cơ u lympho không Hodgkin tế bào B; Nhiễm HCV mạn tính (đặc biệt kiểu gen 1) liên quan đến tăng nguy cơ bệnh thận giai đoạn cuối. Thoái hóa mỡ gan là đặc điểm đặc biệt của nhiễm HCV kiểu gen 3 và cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân nhiễm các kiểu gen HCV khác có yếu tố nguy cơ bệnh gan nhiễm mỡ. Nhiễm HCV trong thai kỳ liên quan đến sinh non và ứ mật trong gan do thai nghén.

DỰ PHÒNG

USPSTF khuyến cáo sàng lọc nhiễm HCV cho người lớn không triệu chứng 18-79 tuổi. CDC khuyến cáo sàng lọc HCV cho tất cả người trên 18 tuổi ít nhất một lần trong đời và tất cả phụ nữ mang thai (trong cả hai trường hợp ngoại trừ những nơi hiếm gặp mà tỷ lệ nhiễm HCV thấp hơn 0,1%). Người nhiễm HCV nên quan hệ tình dục an toàn, nhưng có ít bằng chứng HCV lây truyền dễ dàng qua tiếp xúc tình dục hoặc chu sinh, và không có biện pháp phòng ngừa cụ thể nào được khuyến cáo cho người nhiễm trong mối quan hệ một vợ một chồng hoặc cho phụ nữ mang thai nhiễm. Vì hầu hết các ca nhiễm HCV đều qua tiêm chích ma túy, các quan chức y tế công cộng khuyến cáo tránh dùng chung kim tiêm và tạo ra các chương trình trao đổi kim tiêm cho người tiêm chích ma túy. Hiện chưa có vắc xin cho HCV. Tiêm vắc xin HAV (sau sàng lọc miễn dịch trước đó) và HBV được khuyến cáo cho bệnh nhân viêm gan C mạn tính.

ĐIỀU TRỊ

Một đợt 6 tuần lepidasvir và sofosbuvir đã được chứng minh là ngăn ngừa viêm gan mạn tính ở bệnh nhân viêm gan C cấp kiểu gen 1 và không có thanh thải tự phát sau 3 tháng (xem Viêm gan virus mạn tính). Điều trị viêm gan C cấp có thể hiệu quả về chi phí và đặc biệt được khuyến cáo ở người tiêm chích ma túy.

TIÊN LƯỢNG

Ở hầu hết bệnh nhân, hồi phục lâm sàng hoàn toàn trong 3-6 tháng. Bằng chứng xét nghiệm rối loạn chức năng gan có thể kéo dài hơn. Tỷ lệ tử vong tổng thể dưới 1%, nhưng tỷ lệ được báo cáo cao hơn ở người lớn tuổi và đã giảm từ năm 2013. Suy gan cấp do HCV hiếm ở Hoa Kỳ.

Viêm gan mạn tính, tiến triển chậm trong nhiều trường hợp, phát triển ở tới 85% tất cả người mắc viêm gan C cấp. Cuối cùng, xơ gan phát triển ở tới 30% người viêm gan C mạn tính; nguy cơ xơ gan và mất bù gan cao hơn ở bệnh nhân đồng nhiễm cả HCV và HBV hoặc HIV. Bệnh nhân xơ gan có nguy cơ HCC với tỷ lệ 3−5% mỗi năm. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong lâu dài ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính thấp hơn ở người da đen so với da trắng và thấp nhất ở người nhiễm HCV kiểu gen 2 và cao nhất ở người nhiễm HCV kiểu gen 3.

* Viêm gan C cấp => 85% tiến triển viêm gan C mạn => 30% VGC mạn tiến triển xơ gan

2. Viêm gan D

HDV là một virus RNA khiếm khuyết gây viêm gan chỉ khi kết hợp với nhiễm HBV và cụ thể chỉ khi có HBsAg; nó được thanh thải khi HBsAg được thanh thải.

HDV có thể đồng nhiễm với HBV hoặc có thể bội nhiễm ở người viêm gan B mạn tính, thường qua tiếp xúc qua da. Khi viêm gan D cấp trùng với nhiễm HBV cấp, nhiễm trùng nói chung có mức độ nặng tương tự như viêm gan B cấp đơn thuần, và cả hai virus thường được thanh thải. Trong viêm gan B mạn tính, bội nhiễm HDV mang tiên lượng ngắn hạn xấu hơn, thường dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan mạn tính nặng tiến triển nhanh đến xơ gan, mặc dù 50% bệnh nhân có diễn biến chậm hơn.

Từ 12 đến 72 triệu người nhiễm HDV trên toàn thế giới. Các ca mới viêm gan D hiếm ở Hoa Kỳ chủ yếu do kiểm soát nhiễm HBV, và các ca thấy hiện nay thường từ các nhóm người nhiễm từ nhiều năm trước đã sống sót sau tác động ban đầu của viêm gan D và hiện có xơ gan. Những bệnh nhân này có nguy cơ mất bù và tăng nguy cơ HCC gấp ba lần. HDV được ước tính gây ra 18% ca xơ gan và 20% ca HCC liên quan đến nhiễm HBV. Các ca mới thấy chủ yếu ở người nhập cư từ các vùng lưu hành, bao gồm châu Phi, Trung Á, Đông Âu, và vùng Amazon ở Brazil. Có tới 13% người mang HBV bị nhiễm HDV trên toàn thế giới; các yếu tố nguy cơ chính là tiêm chích ma túy, hành vi tình dục nguy cơ cao, và đồng nhiễm HIV và HCV. Chẩn đoán viêm gan D được thực hiện bằng phát hiện kháng thể kháng kháng nguyên viêm gan D (anti-HDV) và, ở nơi có sẵn, kháng nguyên viêm gan D (HDAg) hoặc HDV RNA trong huyết thanh.

3. Viêm gan E

HEV là một virus RNA hepevirus (trong họ Hepeviridae) kích thước 27- đến 34−nm và là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm gan virus cấp trên toàn thế giới. HEV kiểu gen 1 và 2 gây viêm gan cấp qua đường phân-miệng trên khắp Trung và Đông Nam Á. Nhiễm HEV nên được xem xét ở bệnh nhân viêm gan cấp sau khi đi du lịch đến vùng lưu hành. Mặc dù không phổ biến ở Hoa Kỳ, tới 20% dân số có kháng thể kháng HEV. Trong các trường hợp hiếm, viêm gan E có thể bị nhầm với tổn thương gan do thuốc. Ở các nước công nghiệp hóa, HEV kiểu gen 3 và 4 có thể lây lan qua động vật, như lợn, và việc nuôi thú cưng trong nhà và tiêu thụ nội tạng chưa nấu chín hoặc sữa bò nhiễm bệnh là các yếu tố nguy cơ. Nguy cơ có vẻ tăng ở bệnh nhân lọc máu.

Bệnh thường tự giới hạn (không có trạng thái mang virus), nhưng các trường hợp viêm gan mạn tính tiến triển nhanh đến xơ gan được cho là do HEV kiểu gen 3 đã được báo cáo ở người ghép tạng và hiếm khi ở người nhiễm HIV, bệnh gan từ trước, hoặc ung thư đang hóa trị. Chẩn đoán viêm gan E cấp được thực hiện bằng xét nghiệm IgM anti-HEV trong huyết thanh, mặc dù các xét nghiệm có sẵn có thể không đáng tin cậy và không được FDA phê duyệt.

Các biểu hiện ngoài gan được báo cáo bao gồm viêm khớp, viêm tụy, viêm tuyến giáp, viêm cơ tim, viêm cầu thận, gammopathy đơn dòng, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, nhiều biến chứng thần kinh, bao gồm hội chứng Guillain-Barré và liệt cơ thần kinh (ảnh hưởng đến đám rối thần kinh cánh tay hai bên), và hội chứng thực bào máu lymphohistiocytosis. Ở các vùng lưu hành, tỷ lệ tử vong cao (15−25%) ở phụ nữ mang thai. Nguy cơ mất bù gan và tử vong tăng ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính từ trước.

Một đợt điều trị 3 tháng bằng ribavirin uống đã được báo cáo là làm sạch HEV RNA khỏi huyết thanh ở 78% bệnh nhân nhiễm HEV kéo dài và có thể được xem xét ở bệnh nhân viêm gan E cấp nặng. Cải thiện vệ sinh công cộng làm giảm nguy cơ nhiễm HEV ở các vùng lưu hành. Vắc xin tái tổ hợp chống HEV đã cho thấy triển vọng trong các thử nghiệm lâm sàng, và một loại (Hecolin) được phê duyệt ở Trung Quốc.

SUY GAN CẤP

TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN CƠ BẢN
Có thể tối cấp hoặc bán tối cấp; cả hai dạng đều có tiên lượng xấu.
Acetaminophen và phản ứng thuốc đặc ứng là những nguyên nhân phổ biến nhất.

CÂN NHẮC CHUNG
Suy gan cấp có thể tối cấp (fulminant) hoặc bán tối cấp (subfulminant). Suy gan tối cấp đặc trưng bởi sự phát triển của bệnh não gan trong vòng 8 tuần sau khởi phát tổn thương gan cấp. Rối loạn đông máu (INR 1,5 trở lên) luôn hiện diện. Suy gan bán tối cấp xảy ra khi các dấu hiệu này xuất hiện từ 8 tuần đến 6 tháng sau khởi phát tổn thương gan cấp và có tiên lượng xấu tương tự. Suy gan trên nền mạn tính (acute-on-chronic liver failure) đề cập đến sự suy giảm cấp tính chức năng gan (thường do nhiễm trùng) và suy các cơ quan khác kèm theo ở người có bệnh gan mạn tính từ trước.

Khoảng 1600 ca suy gan cấp xảy ra mỗi năm ở Hoa Kỳ. Độc tính do acetaminophen (một chất độc gan trực tiếp) là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm ít nhất 45% trường hợp. Các vụ tự tử chiếm 44% ca suy gan do acetaminophen, và quá liều không chủ ý ("tai nạn điều trị"), thường là do giảm ngưỡng liều độc do uống rượu mạn tính hoặc nhịn ăn và đã được báo cáo sau phẫu thuật giảm cân, chiếm ít nhất 48%. Các nguyên nhân khác bao gồm phản ứng thuốc đặc ứng (trong một số trường hợp qua trung gian miễn dịch) (nguyên nhân phổ biến thứ hai, với kháng sinh, thuốc chống lao, và thuốc chống động kinh) và nguyên nhân phổ biến thứ hai trong các trường hợp do thảo dược và thực phẩm bổ sung kể từ năm 1995), viêm gan virus, nấm độc (Amanita phalloides), sốc, say nóng, hội chứng Budd-Chiari, ung thư (thường là u lympho), bệnh Wilson, hội chứng Reye, gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ và các rối loạn oxy hóa axit béo khác, viêm gan tự miễn, nhiễm parvovirus B19, và hiếm khi co giật lớn. Nguyên nhân không xác định trong khoảng 5% trường hợp. Nguy cơ suy gan cấp tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, và kết cục xấu hơn ở bệnh nhân béo phì. Thảo dược và thực phẩm bổ sung được cho là góp phần vào suy gan cấp trong một tỷ lệ đáng kể các trường hợp, bất kể nguyên nhân, và có thể liên quan đến tỷ lệ sống sót không ghép gan thấp hơn. Suy gan trên nền mạn tính thường được thúc đẩy bởi nhiễm trùng vi khuẩn hoặc cơn say rượu và viêm gan do rượu.

Viêm gan virus chiếm 12% tất cả các trường hợp suy gan cấp. Sự giảm viêm gan virus là nguyên nhân chính của suy gan cấp một phần do tiêm chủng phổ cập trẻ sơ sinh và trẻ em chống viêm gan B và sự sẵn có của vắc xin viêm gan A. Suy gan cấp có thể xảy ra sau khi tái hoạt động viêm gan B ở người mang virus được điều trị ức chế miễn dịch. Ở các vùng lưu hành, viêm gan E là nguyên nhân quan trọng gây suy gan cấp, đặc biệt ở phụ nữ mang thai. Viêm gan C là nguyên nhân hiếm gặp gây suy gan cấp ở Hoa Kỳ, nhưng viêm gan A hoặc B cấp kết hợp với viêm gan C mạn tính có thể gây suy gan cấp.

PHÁT HIỆN LÂM SÀNG
Triệu chứng tiêu hóa, đáp ứng viêm hệ thống, và rối loạn chức năng thận thường gặp. Chảy máu có ý nghĩa lâm sàng hiếm và phản ánh viêm hệ thống nặng hơn là rối loạn đông máu. Suy tuyến thượng thận và tổn thương cơ tim dưới lâm sàng (biểu hiện bằng tăng nồng độ troponin I huyết thanh) thường làm biến chứng suy gan cấp. Vàng da có thể vắng mặt hoặc tối thiểu sớm, nhưng xét nghiệm cho thấy tổn thương tế bào gan nặng. Trong ngộ độc acetaminophen, tăng aminotransferase huyết thanh thường rất cao (trên 5000 U/L), và acetaminophen không phát hiện được trong huyết tương trong 50% trường hợp. Trong suy gan cấp do thoái hóa mỡ vi thể (ví dụ, gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ), tăng aminotransferase huyết thanh có thể khiêm tốn (dưới 300U/L). Hơn 10% bệnh nhân có nồng độ amylase huyết thanh tăng ít nhất ba lần giới hạn trên bình thường, thường do rối loạn chức năng thận. Nồng độ amoniac máu thường tăng và tương quan (cùng với điểm số MELD) với sự phát triển của bệnh não và tăng áp lực nội sọ; tăng áp lực nội sọ hiếm khi phát triển khi nồng độ amoniac máu dưới 75mcmol/L nhưng chắc chắn khi lớn hơn 200mcmol/L. Mức độ nặng của suy cơ quan ngoài gan (theo đánh giá bằng thang điểm SOFA) cũng tương quan với khả năng tăng áp lực nội sọ. AKI thường làm biến chứng suy gan trên nền mạn tính, cũng có thể biến chứng bởi suy phổi, tuần hoàn và não.

ĐIỀU TRỊ

Điều trị suy gan cấp hướng đến đạt được ổn định chuyển hóa và huyết động. Thể tích nội mạch cần được duy trì, nhưng nên tránh truyền dịch nhược trương khối lượng lớn. Norepinephrine là thuốc vận mạch ưu tiên; vasopressin có thể được thêm vào cho tụt huyết áp kéo dài. Nên ngăn ngừa hạ đường huyết. Có thể cần lọc máu ngắt quãng. Để bảo tồn khối cơ và chức năng miễn dịch, nên truyền trung tâm protein 1−1,5g/kg/ngày nếu bệnh nhân không thể ăn uống trong vòng 5-7 ngày, với theo dõi nồng độ amoniac cẩn thận. (Truyền tĩnh mạch trung tâm vì lưu lượng máu cao, làm loãng nhanh, áp lực keo không tăng quá nhanh -> giảm nguy cơ tắc mạch). Rối loạn đông máu thường không nên được điều chỉnh. (Giữ INR thật để đánh giá tiên lượng, chỉ điều chỉnh khi có tình trạng chảy máu hoặc chuẩn bị làm thủ thuật)

Phù não và nhiễm trùng huyết là những nguyên nhân tử vong hàng đầu. Điều trị kháng sinh dự phòng làm giảm nguy cơ nhiễm trùng, quan sát thấy tới 90%, nhưng không ảnh hưởng đến sống sót và không được khuyến cáo định kỳ. Nên lấy các mẫu cấy vi khuẩn tầm soát cho bệnh nhân nhập viện. Đối với nghi ngờ nhiễm trùng huyết, chỉ định kháng sinh phổ rộng. Mặc dù tỷ lệ suy tuyến thượng thận cao, corticosteroid không làm giảm tỷ lệ tử vong và có thể làm giảm sống sót toàn bộ ở bệnh nhân có điểm MELD cao, mặc dù chúng có thể làm giảm yêu cầu thuốc vận mạch. Dự phòng bệnh dạ dày do stress bằng thuốc kháng thụ thể H2 hoặc PPI được khuyến cáo. Sử dụng acetylcysteine 140mg/kg uống sau đó 70mg/kg uống mỗi 4 giờ trong tổng 17 liều hoặc 150mg/kg trong dextrose 5% tĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo 50mg/kg trong 4 giờ và sau đó 100mg/kg trong 16 giờ) ngăn ngừa độc tính acetaminophen nếu dùng trong vòng 12 giờ sau khi uống và có thể có lợi khi dùng tới 72 giờ sau khi uống. Đối với quá liều acetaminophen lớn, điều trị bằng acetylcysteine tĩnh mạch có thể cần kéo dài cho đến khi nồng độ aminotransferase huyết thanh giảm và nồng độ acetaminophen huyết thanh không phát hiện được. Điều trị bằng acetylcysteine cải thiện lưu lượng máu não và oxy hóa cũng như sống sót không ghép gan ở bệnh nhân bệnh não giai đoạn 1 hoặc 2 do suy gan cấp bất kỳ nguyên nhân. Penicillin G 300.000 đến 1 triệu U/kg/ngày hoặc silibinin (silymarin hoặc cây kế sữa), chưa được cấp phép ở Hoa Kỳ, được dùng cho bệnh nhân ngộ độc nấm. Các nucleoside tương tự được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan cấp do HBV (xem Viêm gan virus mạn tính), và acyclovir tĩnh mạch đã cho thấy lợi ích ở những người bị viêm gan do virus herpes simplex. Lọc huyết tương kết hợp D-penicillamine đã được sử dụng trong suy gan cấp do bệnh Wilson. Hoạt động co giật dưới lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân suy gan cấp, nhưng giá trị của phenytoin dự phòng không chắc chắn.

Chuyển sớm đến trung tâm ghép gan là rất quan trọng. Nên nâng đầu giường bệnh nhân lên 30 độ, và bệnh nhân có bệnh não giai đoạn 3 hoặc 4 nên đặt nội khí quản. Tại một số trung tâm, các cảm biến ngoài màng cứng được đặt ở bệnh nhân có nguy cơ cao tăng áp lực nội sọ để theo dõi áp lực nội sọ cho phù não sắp xảy ra. Mục tiêu là duy trì áp lực nội sọ dưới 20mm Hg và áp lực tưới máu não trên 70mm, nhưng đặt cảm biến có thể liên quan đến biến chứng. Lactulose và rifaximin có giá trị không chắc chắn. Mannitol, 0,5g/kg hoặc 100–200mL dung dịch 20% truyền tĩnh mạch trong 10 phút, có thể làm giảm phù não nhưng nên thận trọng ở bệnh nhân CKD tiến triển. Truyền tĩnh mạch nước muối ưu trương để gây tăng natri máu (nồng độ natri huyết thanh 145–155mEq/L) cũng có thể làm giảm tăng áp lực nội sọ. (Hàng rào máu-não (Blood-Brain Barrier) cho phép nước đi qua nhưng natri đi qua rất chậm, nên sẽ tạo ra sự chênh lệch thẩm thấu), tại hàng rào máu não (là các mao mạch não) thì có các kênh vận chuyển, chứ không có lỗ, khe hở, và còn được tế bào hình sao, là tb đệm thần kinh tham gia vận chuyển trao đổi trung gian chất với tb tk chính.

Hạ thân nhiệt đến nhiệt độ 32–34° có thể làm giảm áp lực nội sọ khi các biện pháp khác thất bại và có thể cải thiện sống sót đủ lâu để cho phép ghép gan, mặc dù một thử nghiệm có đối chứng không cho thấy lợi ích, và một số chuyên gia khuyến cáo nhiệt độ đích 35–36°C. Giá trị của tăng thông khí không chắc chắn. Barbiturat tác dụng ngắn, propofol, hoặc tiêm tĩnh mạch bolus indomethacin, 25mg, được xem xét cho tăng áp lực nội sọ kháng trị. Thẩm phân máu làm tăng áp lực nội sọ và nên tránh, nhưng thay thế thận liên tục có thể được sử dụng, nếu cần, ở bệnh nhân AKI.

Độ	Đặc điểm nổi bật (dễ nhớ)	Ghi chú lâm sàng
0	Không thấy gì trên lâm sàng	Chỉ phát hiện bằng test chuyên biệt (PHES). Ảnh hưởng lái xe, chất lượng sống
1	Thay đổi nhẹ: mất ngủ, dễ cáu, kém tập trung	Thường người nhà phát hiện trước
2	Asterixis + lơ mơ + mất định hướng thời gian	Đây là độ quan trọng nhất trong thực hành (bắt đầu có dấu hiệu rõ)
3	Ngủ nhiều, gọi tỉnh được nhưng nhanh ngủ lại	Nguy cơ cao, cần can thiệp tích cực
4	Hôn mê sâu	Tiên lượng xấu nhất

TIÊN LƯỢNG

Với nhận biết sớm hơn về suy gan cấp, tần suất phù não đã giảm, và sống sót toàn bộ đã được cải thiện đều đặn từ những năm 1970 và hiện lên tới 75%; tuy nhiên, tỷ lệ sống sót trong suy gan cấp với bệnh não nặng có thể thấp tới 20%. Nguyên nhân tổn thương gan là yếu tố quyết định quan trọng nhất của sống sót không ghép gan. Trong độc tính acetaminophen, sống sót không ghép gan là 75% và không quá 8% bệnh nhân được ghép gan. Tỷ lệ sống sót cũng thuận lợi cho viêm gan A, viêm gan thiếu máu cục bộ, và bệnh gan liên quan thai kỳ. Đối với bệnh nhân suy gan cấp không do acetaminophen, triển vọng xấu ở bệnh nhân dưới 10 và trên 40 tuổi và ở những người có phản ứng thuốc đặc ứng nhưng có vẻ được cải thiện khi dùng acetylcysteine cho bệnh nhân bệnh não giai đoạn 1 hoặc 2. Các yếu tố tiên lượng xấu khác là nồng độ bilirubin huyết thanh lớn hơn 18mg/dL, INR cao hơn 6,5, khởi phát bệnh não hơn 7 ngày sau khi vàng da, và nồng độ yếu tố V thấp (dưới 20% bình thường ở bệnh nhân dưới 30 tuổi và 30% hoặc ít hơn ở người 30 tuổi trở lên). Đối với suy gan cấp do acetaminophen, các chỉ số kết cục xấu là nhiễm toan (pH<7,3), INR lớn hơn 6,5, và tăng nitơ huyết (creatinine huyết thanh 3,4 mg/dL hoặc cao hơn), trong khi tăng nồng độ alpha-fetoprotein huyết thanh dự báo kết cục thuận lợi. Các yếu tố dự báo khác về sống sót kém ở bệnh nhân suy gan cấp là nồng độ lactate máu tăng (lên lớn hơn 3,5mEq/L), nồng độ amoniac máu tăng (lớn hơn 211mcg/dL), và có thể tăng phosphat máu (lớn hơn 3,7mg/dL). Sự phát triển của giảm tiểu cầu trong tuần đầu tiên có liên quan đến sự phát triển của suy đa cơ quan và kết cục xấu.

Một số chỉ số tiên lượng đã được đề xuất: điểm "BiLE", dựa trên bilirubin huyết thanh, lactate huyết thanh, và nguyên nhân; mô hình Động Sớm Suy Gan Cấp (ALFED), dựa trên nồng độ amoniac động mạch, bilirubin huyết thanh, INR, và bệnh não gan; và chỉ số Nhóm Nghiên cứu Suy Gan Cấp (ALFSG), dựa trên mức độ hôn mê, INR, nồng độ bilirubin và phospho huyết thanh, và nồng độ M30, một sản phẩm phân cắt của caspase cytokeratin-18. Khả năng sống sót không ghép gan khi nhập viện đã được báo cáo có thể dự đoán bằng một mô hình hồi quy bao gồm mức độ bệnh não gan, nguyên nhân, sử dụng thuốc vận mạch, và logarit của bilirubin huyết thanh và INR. Đối với suy gan cấp do acetaminophen, một mô hình bao gồm mức độ bệnh não gan lớn hơn hoặc bằng 3, điểm hôn mê Glasgow, suy tim mạch, huyết áp động mạch trung bình, INR, bilirubin huyết thanh, AST huyết thanh, creatinine huyết thanh, pH động mạch, và lactate động mạch đã cho thấy khả năng phân biệt tốt.

Nói chung, ghép gan khẩn cấp được xem xét cho bệnh nhân bệnh não giai đoạn 2 đến giai đoạn 3 hoặc điểm MELD từ 30,5 trở lên (xem Xơ gan) và liên quan đến tỷ lệ sống sót 70% sau 5 năm. Đối với ngộ độc nấm, ghép gan nên được xem xét khi khoảng cách giữa uống và khởi phát tiêu chảy dưới 8 giờ hoặc INR từ 6,0 trở lên, ngay cả khi không có bệnh não. Suy gan trên nền mạn tính có tiên lượng xấu, đặc biệt khi kèm rối loạn chức năng thận; một số bệnh nhân có thể ứng cử viên ghép gan.

Khi nào cần nhập viện
Tất cả bệnh nhân suy gan cấp nên nhập viện.

VIÊM GAN VIRUS MẠN TÍNH TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN CƠ BẢN

Được xác định bởi nhiễm trùng mạn tính (HBV, HCV, HDV) kéo dài hơn 3-6 tháng.

Chẩn đoán thường bằng xét nghiệm kháng thể và axit nucleic virus trong huyết thanh.

CÂN NHẮC CHUNG

Viêm gan mạn tính được định nghĩa là viêm hoại tử mạn tính của gan kéo dài hơn 3-6 tháng, được chứng minh bằng tăng kéo dài nồng độ aminotransferase huyết thanh hoặc các phát hiện mô học đặc trưng, thường không có triệu chứng. Trong nhiều trường hợp, chẩn đoán viêm gan mạn tính có thể được thực hiện khi khởi phát. Nguyên nhân viêm gan mạn tính bao gồm virus (HBV, HCV, và HDV); viêm gan tự miễn; viêm gan do rượu và viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH); một số thuốc, như isoniazid và nitrofurantoin; bệnh Wilson; thiếu hụt alpha-1-antitrypsin (antiprotease); và hiếm khi, bệnh celiac. Tỷ lệ tử vong do nhiễm HBV và HCV mạn tính đang tăng ở Hoa Kỳ, và HCV đã vượt HIV như một nguyên nhân gây tử vong. Viêm gan mạn tính được phân loại dựa trên nguyên nhân; mức độ viêm cửa, quanh cửa và tiểu thùy (tối thiểu, nhẹ, vừa, hoặc nặng); và giai đoạn xơ hóa (không, nhẹ, vừa, nặng, xơ gan). Trong trường hợp không có xơ gan tiến triển, bệnh nhân thường không có triệu chứng hoặc có triệu chứng không đặc hiệu nhẹ. WHO đã vạch ra một chiến lược đầy tham vọng để loại trừ viêm gan virus mạn tính vào năm 2030 (bằng cách tiêm vắc xin viêm gan B, đảm bảo an toàn máu và an toàn tiêm, liều vắc xin viêm gan B đúng giờ cho trẻ sơ sinh, giảm tác hại từ tiêm chích ma túy, và xét nghiệm và điều trị người đồng nhiễm virus viêm gan và HIV).

1. Viêm gan B mạn tính và Viêm gan D mạn tính PHÁT HIỆN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN

Viêm gan B mạn tính ảnh hưởng đến 296 triệu người trên toàn thế giới (tổng cộng 2 tỷ người đã bị nhiễm; các vùng lưu hành bao gồm châu Á và châu Phi cận Sahara) và khoảng 2,4 triệu (chủ yếu là nam giới) ở Hoa Kỳ. Nó có thể được ghi nhận như một sự tiếp diễn của viêm gan B cấp hoặc được chẩn đoán do phát hiện lặp lại HBsAg trong huyết thanh, thường với nồng độ aminotransferase tăng.

Năm giai đoạn nhiễm HBV mạn tính được công nhận: giai đoạn dung nạp miễn dịch, giai đoạn hoạt động miễn dịch (hoặc thanh thải miễn dịch), trạng thái mang HBsAg không hoạt động, giai đoạn viêm gan B mạn tính tái hoạt động, và giai đoạn HBsAg âm tính. Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch (nhiễm HBV mạn tính HBeAg dương tính), HBeAg và HBV DNA có trong huyết thanh và chỉ ra sự sao chép virus hoạt động, và nồng độ aminotransferase huyết thanh bình thường, với ít viêm hoại tử trong gan. Giai đoạn này phổ biến ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có hệ thống miễn dịch chưa trưởng thành không tạo đáp ứng miễn dịch với HBV.

Những người trong giai đoạn dung nạp miễn dịch và những người nhiễm HBV muộn hơn có thể bước vào giai đoạn hoạt động miễn dịch (viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính), trong đó nồng độ aminotransferase và HBV DNA tăng và viêm hoại tử có trong gan, với nguy cơ tiến triển xơ gan (với tỷ lệ 2−5,5% mỗi năm) và HCC (với tỷ lệ hơn 2% mỗi năm ở người xơ gan); IgM anti-HBc nồng độ thấp có trong huyết thanh ở khoảng 70%.

Bệnh nhân bước vào trạng thái mang HBsAg không hoạt động (nhiễm HBV mạn tính HBeAg âm tính) khi cải thiện sinh hóa sau thanh thải miễn dịch. Sự cải thiện này trùng với sự biến mất of HBeAg và giảm nồng độ HBV DNA (dưới 105 bản sao/mL, hoặc dưới 20.000 IU/mL) trong huyết thanh, xuất hiện anti-HBe, và tích hợp bộ gen HBV vào bộ gen vật chủ trong tế bào gan bị nhiễm. Bệnh nhân ở giai đoạn này có nguy cơ thấp bị xơ gan (nếu chưa phát triển) và HCC, và những người có nồng độ aminotransferase huyết thanh bình thường kéo dài hiếm khi có bệnh gan có ý nghĩa mô học, đặc biệt nếu nồng độ HBsAg thấp.

Giai đoạn viêm gan B mạn tính tái hoạt động (viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính) có thể do nhiễm một đột biến tiền lõi của HBV hoặc từ đột biến tự phát của vùng tiền lõi hoặc promoter lõi của bộ gen HBV trong quá trình viêm gan mạn tính do HBV týp hoang dại gây ra. Viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính chiếm dưới 10% ca viêm gan B mạn tính ở Hoa Kỳ, lên đến 50% ở Đông Nam Á, và lên đến 90% ở các nước Địa Trung Hải, phản ánh một phần sự khác biệt về tần suất kiểu gen HBV. Trong viêm gan B mạn tính tái hoạt động, có sự tăng nồng độ HBV DNA huyết thanh và có thể tiến triển xơ gan (với tỷ lệ 8−10% mỗi năm), đặc biệt khi có thêm các biến thể gây bệnh trong gen lõi của HBV. Các yếu tố nguy cơ tái hoạt động bao gồm giới tính nam và kiểu gen HBV C cũng như suy giảm miễn dịch. Điều trị nhiễm HCV bằng thuốc kháng virus tác động trực tiếp đã được báo cáo dẫn đến các trường hợp tái hoạt động HBV.

Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính hoặc âm tính, nguy cơ xơ gan và HCC tương quan với nồng độ HBV DNA huyết thanh. Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm tuổi cao, giới tính nam, sử dụng rượu, hút thuốc lá, kiểu gen HBV C, và đồng nhiễm HCV hoặc HDV. Đồng nhiễm HIV cũng liên quan đến tăng tần suất xơ gan khi số lượng CD4 thấp.

Chỉ 1% bệnh nhân được điều trị và không điều trị mỗi năm đạt giai đoạn HBsAg âm tính, trong đó anti-HBe có thể vẫn phát hiện được, nồng độ ALT huyết thanh bình thường, và HBV DNA không phát hiện được trong huyết thanh nhưng vẫn tồn tại trong gan. Giai đoạn này còn được gọi là "chữa khỏi chức năng." Trong một số trường hợp, anti-HBs xuất hiện trong huyết thanh.

Diễn giải: 1. Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune-tolerant phase)

Đặc điểm chính:

HBeAg dương tính

HBV DNA rất cao (thường > 10⁷–10⁸ IU/mL)

ALT bình thường

Viêm hoại tử gan rất ít hoặc không có

Đối tượng thường gặp: Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị nhiễm HBV từ mẹ (nhiễm từ nhỏ).

Ý nghĩa lâm sàng: Hệ miễn dịch chưa “nhận diện” được virus nên không tấn công tế bào gan. Nguy cơ xơ gan và ung thư gan thấp ở giai đoạn này. Không cần điều trị kháng virus.

2. Giai đoạn hoạt động miễn dịch (Immune-active / Immune clearance phase)

Đặc điểm chính:

HBeAg dương tính

HBV DNA cao

ALT tăng (thường dao động)

Có viêm hoại tử gan rõ trên mô học

Ý nghĩa lâm sàng: Hệ miễn dịch bắt đầu tấn công virus → gây viêm gan. Đây là giai đoạn có nguy cơ cao tiến triển thành xơ gan và ung thư gan (HCC).

Điều trị: Có thể cân nhắc điều trị kháng virus nếu ALT tăng kéo dài và có xơ hóa.

3. Trạng thái mang HBsAg không hoạt động (Inactive carrier phase)

Đặc điểm chính:

HBeAg âm tính + anti-HBe dương tính

HBV DNA thấp (< 2.000 IU/mL) hoặc không phát hiện được

ALT bình thường kéo dài

Viêm gan rất ít hoặc không có

Ý nghĩa lâm sàng: Đây là giai đoạn “ổn định” nhất. Nguy cơ xơ gan và HCC thấp nếu ALT luôn bình thường và HBV DNA thấp.

Điều trị: Thường không cần điều trị, chỉ theo dõi định kỳ.

4. Giai đoạn viêm gan B mạn tính tái hoạt động (HBeAg-negative chronic hepatitis / Reactivation phase)

Đặc điểm chính:

HBeAg âm tính

HBV DNA tăng (thường > 2.000 IU/mL)

ALT tăng dao động

Viêm gan hoạt động trên mô học

Nguyên nhân: Thường do đột biến vùng tiền lõi (precore) hoặc promoter lõi của virus.

Ý nghĩa lâm sàng: Nguy cơ tiến triển xơ gan nhanh (8–10%/năm) và HCC cao hơn giai đoạn 3. Đây là giai đoạn cần điều trị kháng virus tích cực.

5. Giai đoạn HBsAg âm tính (HBsAg loss / Functional cure phase)

Đặc điểm chính:

Mất HBsAg (có hoặc không có anti-HBs)

HBV DNA không phát hiện được trong huyết thanh

ALT bình thường

Virus vẫn có thể tồn tại ở mức rất thấp trong gan

Ý nghĩa lâm sàng: Đây là giai đoạn được coi là “chữa khỏi chức năng” (functional cure). Nguy cơ xơ gan và HCC giảm mạnh, nhưng vẫn cần theo dõi lâu dài vì HCC vẫn có thể xảy ra (đặc biệt nếu đã có xơ gan trước đó).

Tỷ lệ đạt được: Rất thấp (khoảng 1%/năm).

Nhiễm viêm gan D cấp tính kết hợp với nhiễm HBV mạn tính có thể dẫn đến viêm gan mạn tính nặng, có thể tiến triển nhanh đến xơ gan và có thể tử vong. Bệnh nhân viêm gan D và B mạn tính lâu dài thường có xơ gan không hoạt động và có nguy cơ mất bù và HCC. Chẩn đoán được xác nhận bằng phát hiện anti-HDV hoặc HDAg (hoặc HDV RNA) trong huyết thanh.

ĐIỀU TRỊ

Bệnh nhân có sao chép virus hoạt động (HBeAg và HBV DNA [105 bản sao/mL trở lên, hoặc 20.000 IU/mL trở lên] trong huyết thanh và nồng độ aminotransferase tăng) có thể được điều trị bằng nucleoside hoặc nucleotide  tương tự hoặc bằng pegylated interferon. Các nucleoside và nucleotide tương tự được ưu tiên vì dung nạp tốt hơn và có thể uống. 

(Đây là nhóm thuốc kháng virus hoạt động bằng cách bắt chước nucleoside hoặc nucleotide tự nhiên của cơ thể. Khi vào trong tế bào, chúng sẽ được virus sử dụng nhầm vào quá trình sao chép DNA của virus, làm virus không sao chép được nữa.)

Diễn giải:

Tiêu chuẩn để xem xét điều trị

Để được cân nhắc điều trị theo tiêu chuẩn cổ điển, bệnh nhân cần đáp ứng đầy đủ 3 tiêu chí sau:

Nếu đủ 3 tiêu chí trên → Bệnh nhân được coi là có sao chép virus hoạt động và có viêm gan, nên cân nhắc điều trị.

Hai nhóm thuốc điều trị chính

Có 2 lựa chọn điều trị chính cho nhóm bệnh nhân này:

Mục tiêu điều trị

Khi điều trị nhóm bệnh nhân này, các mục tiêu chính là:

1. Ức chế HBV DNA xuống mức không phát hiện được.
2. Bình thường hóa ALT.
3. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg (mất HBeAg + xuất hiện anti-HBe) — đây là mục tiêu quan trọng ở bệnh nhân HBeAg dương tính.
4. Mất HBsAg (Functional cure) — mục tiêu lý tưởng nhưng khó đạt được.

Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính, ngưỡng điều trị là nồng độ HBV DNA huyết thanh 104 bản sao/mL, hoặc 2000 IU/mL. Ngày càng nhiều, điều trị được xem xét nếu nồng độ HBV DNA phát hiện được hoặc nồng độ ALT huyết thanh tăng ở bệnh nhân trên 30 tuổi, đặc biệt nếu sinh thiết gan hoặc đánh giá không xâm lấn xơ hóa gan cho thấy xơ hóa giai đoạn 2 (vừa) trở lên hoặc nếu có tiền sử gia đình HCC. 

Mục tiêu điều trị là giảm và duy trì nồng độ HBV DNA huyết thanh đến mức thấp nhất có thể, từ đó bình thường hóa nồng độ ALT và cải thiện mô học. Một mục tiêu bổ sung ở bệnh nhân HBeAg dương tính là chuyển đổi huyết thanh thành anti-HBe, và một số đáp ứng cuối cùng sẽ thanh thải HBsAg. Mặc dù các nucleoside và nucleotide tương tự thường được ngừng 6-12 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe, một số bệnh nhân (đặc biệt là bệnh nhân châu Á) tái chuyển đổi sang HBeAg sau khi ngừng, có sự tăng nồng độ HBV DNA và tái phát hoạt động viêm gan, và cần điều trị lâu dài, cũng cần thiết khi không có chuyển đổi huyết thanh và ở bệnh nhân xơ gan (ít nhất cho đến khi HBsAg được thanh thải và có thể vô thời hạn). Ngày càng nhiều, điều trị lâu dài được ưu tiên cho tất cả bệnh nhân HBeAg dương tính. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính cũng thường cần điều trị lâu dài vì tái phát thường gặp khi ngừng thuốc; nồng độ HBsAg huyết thanh thấp (dưới 100IU/mL ở người châu Á và dưới 1000IU/mL ở người da trắng) tại thời điểm ngừng điều trị xác định bệnh nhân HBeAg âm tính có nguy cơ tái phát thấp và ở đó HBsAg có khả năng thanh thải hơn nếu ngừng nucleoside hoặc nucleotide tương tự sau 3 năm so với tiếp tục vô thời hạn. Mục tiêu điều trị là "chữa khỏi chức năng," đặc trưng bởi mất HBsAg, có hoặc không có xuất hiện anti-HBs, và HBV DNA không phát hiện được trong huyết thanh, liên quan đến cải thiện kết cục bệnh nhân.

Diễn giải:

Bệnh nhân HBeAg dương tính

1. Mục tiêu điều trị ở bệnh nhân HBeAg dương tính

• Mục tiêu chính: Ức chế HBV DNA, bình thường hóa ALT, và giảm viêm gan.
• Mục tiêu bổ sung quan trọng: Chuyển đổi huyết thanh HBeAg (HBeAg mất + xuất hiện anti-HBe). Đây là dấu hiệu cho thấy hệ miễn dịch đã kiểm soát được virus tốt hơn.
• Một số bệnh nhân sau khi chuyển đổi HBeAg có thể tiếp tục mất HBsAg (đạt được “chữa khỏi chức năng”).

2. Thời gian điều trị ở bệnh nhân HBeAg dương tính

• Nguyên tắc cũ: Nếu bệnh nhân đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg → có thể ngừng thuốc sau 6–12 tháng.
• Thực tế hiện nay:
  • Nhiều bệnh nhân (đặc biệt là người châu Á) sau khi ngừng thuốc sẽ tái chuyển đổi HBeAg (HBeAg xuất hiện trở lại), HBV DNA tăng vọt và viêm gan tái phát.
  • Do đó, việc ngừng thuốc sau chuyển đổi huyết thanh không an toàn ở nhiều trường hợp.
• Kết luận hiện tại:
• Ngày càng nhiều chuyên gia ưu tiên điều trị lâu dài (thậm chí suốt đời) cho tất cả bệnh nhân HBeAg dương tính.
• Đặc biệt bắt buộc điều trị lâu dài nếu:
• Không đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
• Bệnh nhân đã có xơ gan.

Các nucleoside và nucleotide tương tự có sẵn – entecavir, tenofovir, lamivudine, adefovir, và telbivudine – khác nhau về hiệu quả và tỷ lệ kháng thuốc; tuy nhiên, ở bệnh nhân HBeAg dương tính, tất cả đều đạt tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe khoảng 20% sau 1 năm, với tỷ lệ cao hơn sau điều trị kéo dài hơn. Các thuốc uống hàng đầu ưu tiên là entecavir và tenofovir. Entecavir hiếm khi liên quan đến kháng thuốc trừ khi bệnh nhân đã kháng lamivudine. Liều hàng ngày là 0,5mg uống; entecavir không nên dùng cho bệnh nhân đã kháng lamivudine trước đó. Ức chế HBV DNA trong huyết thanh xảy ra ở gần như tất cả bệnh nhân được điều trị, và cải thiện mô học quan sát thấy ở 70% bệnh nhân. Entecavir đã được báo cáo gây nhiễm toan lactic khi sử dụng ở bệnh nhân xơ gan mất bù. Tenofovir disoproxil fumarate, 300mg uống hàng ngày, có hiệu quả tương đương và đã được sử dụng như một thuốc hàng đầu hoặc khi kháng thuốc với nucleoside tương tự phát triển. Giống như entecavir, tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc thấp khi sử dụng điều trị ban đầu. Sử dụng tenofovir disoproxil fumarate lâu dài có thể dẫn đến tăng nồng độ creatinine huyết thanh và giảm nồng độ phosphat huyết thanh (hội chứng giống Fanconi) có thể hồi phục khi ngừng thuốc. Tenofovir alafenamide, 25mg uống hàng ngày, là một công thức mới hơn của tenofovir liên quan đến tỷ lệ độc tính thận và xương thấp hơn so với tenofovir disoproxil fumarate và ngày càng được ưu tiên hơn tenofovir disoproxil fumarate.

Các nucleoside và nucleotide tương tự được dung nạp tốt ngay cả ở bệnh nhân xơ gan mất bù (mà ngưỡng điều trị có thể là nồng độ HBV DNA dưới 104 bản sao/mL và điều trị nên tiếp tục vô thời hạn) và có thể có hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan B tiến triển nhanh ("viêm gan ứ mật xơ hóa") sau ghép tạng.

Các nucleoside tương tự cũng được khuyến cáo để ngăn ngừa tái hoạt động ở cả người mang HBV không hoạt động và những người chỉ dương tính với anti-HBc trước khi bắt đầu điều trị ức chế miễn dịch (đặc biệt là các thuốc làm cạn kiệt tế bào B, như rituximab, và kháng thể kháng TNF hoặc liệu pháp corticosteroid liều trung bình hoặc cao) hoặc hóa trị ung thư. 

Giải thích:

• Một số thuốc ức chế miễn dịch mạnh hoặc hóa trị ung thư có thể làm virus HBV tái hoạt động mạnh trở lại, thậm chí gây viêm gan cấp nặng hoặc suy gan.
• Những đối tượng dễ bị tái hoạt động bao gồm:
  • Người đang mang HBsAg nhưng ở trạng thái không hoạt động (inactive carrier).
  • Người chỉ dương tính anti-HBc (anti-HBc dương tính, HBsAg âm tính) — đây là tình trạng gọi là nhiễm HBV ẩn (occult HBV infection).
• Các thuốc có nguy cơ cao gây tái hoạt động HBV:
  • Rituximab (và các thuốc làm cạn kiệt tế bào B khác)
  • Kháng thể kháng TNF (như Infliximab, Adalimumab…)
  • Corticosteroid liều trung bình đến cao kéo dài
  • Hóa trị ung thư

Khuyến cáo: Trước khi bắt đầu các thuốc trên, nên cho dự phòng bằng nucleoside/nucleotide analogs (thường là Entecavir hoặc Tenofovir) để ngăn ngừa virus bùng phát.

Ở bệnh nhân nhiễm cả HBV và HIV, liệu pháp kháng retrovirus, bao gồm hai thuốc hoạt động chống lại cả hai virus (ví dụ, tenofovir cộng lamivudine hoặc emtricitabine), đã được khuyến cáo khi điều trị nhiễm HIV được chỉ định. Tenofovir, telbivudine, và lamivudine đã được chứng minh an toàn ở phụ nữ mang thai. Điều trị kháng virus đã được khuyến cáo, bắt đầu từ tam cá nguyệt thứ ba, khi nồng độ HBV DNA huyết thanh của mẹ là 200.000IU/mL trở lên để giảm nồng độ tại thời điểm sinh.

Peginterferon alfa-2a vẫn là một lựa chọn thay thế cho các thuốc uống trong các trường hợp chọn lọc. Liều 180mcg tiêm dưới da mỗi tuần một lần trong 48 tuần dẫn đến bình thường hóa kéo dài nồng độ aminotransferase, biến mất HBeAg và HBV DNA khỏi huyết thanh, và xuất hiện anti-HBe ở tới 40% bệnh nhân được điều trị và cải thiện sống sót. Đáp ứng có khả năng nhất ở bệnh nhân có nồng độ HBV DNA ban đầu thấp và nồng độ aminotransferase cao và có khả năng hơn ở người nhiễm kiểu gen HBV A so với các kiểu gen khác (đặc biệt kiểu gen D). Hơn nữa, many người đáp ứng hoàn toàn cuối cùng thanh thải HBsAg và phát triển anti-HBs trong huyết thanh. Tái phát ít gặp ở người đáp ứng hoàn toàn chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe. Peginterferon có thể được xem xét để tránh điều trị lâu dài bằng thuốc uống, như ở phụ nữ trẻ có thể muốn có thai trong tương lai. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính có tỷ lệ đáp ứng 60% sau 48 tuần điều trị bằng peginterferon, nhưng đáp ứng có thể không bền vững khi ngừng peginterferon. Đáp ứng với peginterferon kém ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV.

Đoạn văn này nói về Peginterferon alfa-2a — một loại thuốc điều trị viêm gan B theo cơ chế kích thích miễn dịch, khác hoàn toàn với nhóm thuốc uống (nucleoside/nucleotide analogs).

1. Peginterferon là gì và vai trò hiện nay?

• Peginterferon alfa-2a là một dạng interferon đã được pegyl hóa, giúp thuốc tồn tại lâu hơn trong cơ thể.
• Đây là thuốc tiêm, không phải thuốc uống.
• Hiện nay, nó không phải là lựa chọn đầu tay, mà chỉ là lựa chọn thay thế trong một số trường hợp chọn lọc.

Lý do: Hiệu quả không cao bằng thuốc uống ở nhiều bệnh nhân, và có nhiều tác dụng phụ hơn.

2. Phác đồ điều trị

• Liều lượng: 180 mcg tiêm dưới da mỗi tuần 1 lần
• Thời gian: Thường dùng trong 48 tuần (khoảng 1 năm)
• Đây là phác đồ có thời gian hữu hạn (finite duration), khác với thuốc uống thường phải dùng dài hạn.

3. Hiệu quả điều trị

Peginterferon có thể mang lại các kết quả sau:

• Bình thường hóa ALT kéo dài
• Mất HBeAg và HBV DNA trong huyết thanh
• Chuyển đổi huyết thanh HBeAg → anti-HBe (đạt được ở tới 40% bệnh nhân)
• Một số bệnh nhân đáp ứng tốt cuối cùng có thể mất HBsAg và xuất hiện anti-HBs (đạt được “chữa khỏi chức năng”)
• Cải thiện tỷ lệ sống sót lâu dài

Điểm quan trọng: Tỷ lệ đáp ứng không cao bằng thuốc uống, nhưng nếu đáp ứng tốt thì tái phát thấp, đặc biệt sau khi đã chuyển đổi HBeAg thành anti-HBe.

4. Ai dễ đáp ứng với Peginterferon hơn?

Đáp ứng với Peginterferon không đồng đều, phụ thuộc vào một số yếu tố:

5. Ưu điểm của Peginterferon so với thuốc uống

• Thời gian điều trị có hạn (chỉ 48 tuần) → phù hợp với những người không muốn dùng thuốc suốt đời.
• Một số bệnh nhân đạt được mất HBsAg (functional cure) sau điều trị.
• Tái phát thấp nếu đã đạt chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
• Phù hợp cho phụ nữ trẻ muốn có thai trong tương lai (tránh phải dùng thuốc uống dài hạn).

6. Nhược điểm và hạn chế

• Tác dụng phụ nhiều (cúm, mệt mỏi, rối loạn tâm thần, giảm bạch cầu, tiểu cầu…).
• Hiệu quả thấp hơn thuốc uống ở hầu hết các bệnh nhân.
• Ở bệnh nhân HBeAg âm tính: Tỷ lệ đáp ứng khoảng 60%, nhưng đáp ứng dễ không bền vững sau khi ngừng thuốc.
• Đáp ứng rất kém ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV.
• Không phù hợp với người có xơ gan mất bù, bệnh tự miễn, hoặc các bệnh lý tâm thần nặng.

Trong viêm gan D mạn tính, peginterferon alfa-2b (1,5mg/kg/tuần trong 48 tuần) có thể dẫn đến bình thường hóa nồng độ aminotransferase huyết thanh, cải thiện mô học, và loại bỏ HDV RNA khỏi huyết thanh ở 20−50% bệnh nhân, nhưng tái phát có thể xảy ra, và dung nạp kém. Các nucleoside và nucleotide tương tự thường không có hiệu quả trong điều trị viêm gan D mạn tính.

TIÊN LƯỢNG

Các di chứng của viêm gan mạn tính thứ phát do viêm gan B bao gồm xơ gan, suy gan, và HCC. Tỷ lệ tử vong 5 năm là 0−2% ở người không xơ gan, 14−20% ở người xơ gan bù, và 70−86% sau mất bù. Nguy cơ xơ gan và HCC tương quan với nồng độ HBV DNA huyết thanh, và mục tiêu điều trị là ức chế nồng độ HBV DNA dưới 300 bản sao/mL (60 IU/mL). Ở bệnh nhân xơ gan, ngay cả nồng độ HBV DNA thấp trong huyết thanh cũng làm tăng nguy cơ HCC so với nồng độ không phát hiện được. Kiểu gen HBV C liên quan đến nguy cơ xơ gan và HCC cao hơn các kiểu gen khác. Điều trị kháng virus cải thiện tiên lượng ở người đáp ứng, ngăn ngừa (hoặc dẫn đến thoái triển) xơ gan, và giảm tần suất biến chứng liên quan đến gan (mặc dù nguy cơ HCC không trở nên thấp như ở người mang HBV không hoạt động và HCC thậm chí có thể xảy ra sau khi thanh thải HBsAg). Một điểm số nguy cơ (PAGE-B) dựa trên tuổi, giới tính, và số lượng tiểu cầu của bệnh nhân đã được báo cáo để dự đoán nguy cơ HCC sau 5 năm ở bệnh nhân da trắng dùng entecavir hoặc tenofovir.

Bình luận thêm: Thời gian nhân đôi của virus vgB sẽ từ 2-4 ngày, điều này có nghĩa là ngừng thuốc càng lâu thì số bản sao sẽ nhân lên theo cấp số nhân cứ mỗi 2-4 ngày.

2. Viêm gan C mạn tính

Biểu hiện lâm sàng & Chẩn đoán

Viêm gan C mạn tính phát triển ở tới 85% bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính. Bệnh không thể phân biệt về mặt lâm sàng với viêm gan mạn tính do các nguyên nhân khác. Trên toàn thế giới, 57 triệu người nhiễm HCV, với 1,8% dân số Hoa Kỳ bị nhiễm. Tỷ lệ lưu hành cao nhất ở Hoa Kỳ (khoảng 4%) là ở những người sinh từ năm 1945 đến 1964. Trong khoảng 40% trường hợp, nồng độ aminotransferase huyết thanh bình thường một cách dai dẳng. Chẩn đoán được xác nhận bằng phát hiện kháng thể kháng HCV bằng EIA. Trong một số ít trường hợp nghi ngờ viêm gan C mạn tính nhưng EIA âm tính, HCV RNA được phát hiện bằng xét nghiệm PCR. Tiến triển thành xơ gan xảy ra ở 20% bệnh nhân sau 20 năm, với nguy cơ tăng ở nam giới, những người uống hơn 50 g rượu mỗi ngày và những người nhiễm HCV sau 40 tuổi. Tốc độ tiến triển xơ hóa tăng nhanh sau tuổi 50. Người da đen có tỷ lệ viêm gan C mạn tính cao hơn nhưng tỷ lệ tiến triển xơ hóa và đáp ứng với điều trị thấp hơn người da trắng. Những người bị suy giảm miễn dịch bao gồm bệnh nhân giảm gamma globulin máu hoặc nhiễm HIV với số lượng CD4 thấp hoặc những người đang dùng thuốc ức chế miễn dịch — dường như tiến triển đến xơ gan nhanh hơn so với người có hệ miễn dịch bình thường bị viêm gan C mạn tính. Hút thuốc lá và cần sa cũng như gan nhiễm mỡ cũng có vẻ thúc đẩy tiến triển xơ hóa, trong khi uống cà phê có vẻ làm chậm tiến triển. Những người bị viêm gan C mạn tính có nồng độ aminotransferase huyết thanh bình thường dai dẳng thường bị viêm gan mạn tính nhẹ với tiến triển chậm hoặc không tiến triển thành xơ gan; tuy nhiên, xơ gan hiện diện ở 10% số bệnh nhân này. Xét nghiệm xơ hóa huyết thanh (ví dụ: FibroSure) hoặc đo độ đàn hồi có thể được sử dụng để xác định không có xơ hóa hoặc có xơ gan.

Điều trị

Sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp đã nhanh chóng mở rộng kho vũ khí điều trị chống lại HCV (Bảng 18-6). Với sự sẵn có của các phác đồ toàn thân, tiêu chí đáp ứng virus bền vững được rút ngắn từ 24 tuần xuống còn 12 tuần sau khi hoàn thành điều trị. Có thể điều trị cho tất cả những người nhiễm HCV với mục tiêu đạt được khỏi bệnh.

Một số loại thuốc kháng virus tác động trực tiếp đã được phát triển (Bảng 18-6 và 18-7). Thuốc ức chế protease HCV ("...previr") nói chung có hiệu lực kháng virus cao nhưng khác nhau về sự phát triển đề kháng (mặc dù các đột biến thay thế liên quan đến đề kháng trong bộ gen HCV có xu hướng không tồn tại sau khi ngừng điều trị bằng các thuốc này). Ví dụ bao gồm glecaprevir và voxilaprevir. Thuốc trong nhóm này chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

Thuốc ức chế NS5A ("...asvir"), như ledipasvir và velpatasvir, có đặc điểm là hiệu lực kháng virus cao ở liều picomole. Hiệu quả trên các kiểu gen khác nhau của các thuốc này rất khác nhau.

Thuốc ức chế polymerase HCV ("...buvir") được phân loại là chất tương tự nucleoside hoặc nucleotide và thuốc ức chế polymerase không phải nucleoside. Các chất tương tự nucleos(t)ide có hoạt tính chống lại tất cả các kiểu gen HCV và có hàng rào kháng thuốc cao. Sofosbuvir là thuốc duy nhất hiện có trong nhóm này. Thuốc ức chế polymerase không phải nucleoside, như dasabuvir, là nhóm thuốc yếu nhất chống lại HCV do hàng rào kháng thuốc thấp. Thuốc trong nhóm này nói chung có hoạt tính mạnh hơn đối với kiểu gen HCV 1b so với kiểu gen HCV 1a. Chúng được phát triển để chỉ sử dụng kết hợp với các thuốc kháng virus tác động trực tiếp khác, chủ yếu là thuốc ức chế protease và thuốc ức chế NS5A.

Vào cuối năm 2019, Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ đã khuyến nghị hai phác đồ kết hợp ưu tiên và hiệu quả cao: glecaprevir cộng pibrentasvir trong 8 tuần cho kiểu gen 1-6 và sofosbuvir cộng velpatasvir trong 12 tuần cho kiểu gen 1, 2, 4, 5 hoặc 6; sau đó, sofosbuvir cộng velpatasvir cũng được khuyến nghị cho kiểu gen 3 (xem Bảng 18-7). Sự kết hợp glecaprevir và pibrentasvir được chấp thuận trong 8 tuần cho bệnh nhân chưa điều trị, không xơ gan hoặc xơ gan còn bù và bệnh nhân đã điều trị không xơ gan, bao gồm cả những người đồng nhiễm HIV, và trong 12 tuần cho bệnh nhân đã điều trị, xơ gan còn bù. Sofosbuvir và velpatasvir cũng nên được dùng trong 12 tuần ở bệnh nhân đã điều trị, xơ gan còn bù. Có thể cần điều chỉnh thêm ở bệnh nhân kiểu gen 3 đã điều trị, xơ gan còn bù hoặc mất bù. Sự kết hợp glecaprevir và pibrentasvir cũng là một lựa chọn cho tất cả các kiểu gen cho bệnh nhân CKD, bao gồm cả những người đang chạy thận nhân tạo. Sự kết hợp sofosbuvir, velpatasvir và voxilaprevir trong 12 tuần có thể được sử dụng như liệu pháp "cứu vãn" ở bệnh nhân không đáp ứng hoặc tái phát sau điều trị bằng phác đồ có chứa NS5A. Có thể xem xét các đợt điều trị dài hơn hoặc thêm ribavirin ở những người nhiễm kiểu gen 3, xơ gan hoặc đã điều trị trước đó bằng sofosbuvir cộng velpatasvir. Giá trị của việc xét nghiệm các đột biến thay thế liên quan đến đề kháng trước khi điều trị lại chưa chắc chắn. Sử dụng bất kỳ phác đồ nào có chứa thuốc ức chế protease đều chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

Nhiễm HCV dễ chữa khỏi bằng thuốc uống tác động trực tiếp, với tỷ lệ đáp ứng virus bền vững dự kiến trên 90%. Thất bại điều trị hiếm gặp và có khả năng xảy ra nhất ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1a hoặc 3, đặc biệt khi kèm xơ gan. Tuy nhiên, tỷ lệ điều trị tổng thể của bệnh nhân viêm gan C mạn tính vẫn dưới 20% và thấp nhất ở người gốc Latinh và những người có bảo hiểm Medicaid hoặc bảo hiểm chăm sóc người nghèo. Chi phí (tuy đang giảm) của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp, cùng với việc thiếu bảo hiểm chi trả, thường là rào cản đối với việc sử dụng chúng. Các yếu tố bổ sung cần xem xét khi lựa chọn phác đồ là sự hiện diện của xơ gan hoặc rối loạn chức năng thận, điều trị trước đó, tương tác thuốc tiềm ẩn (có rất nhiều) và khả năng bệnh nhân có thể cần ghép gan trong tương lai. Một số thuốc cảm ứng cytochrome P450/P-glycoprotein, như carbamazepine, phenytoin và phenobarbital, chống chỉ định sử dụng tất cả các phác đồ kháng virus tác động trực tiếp HCV.

Liệu pháp kháng virus đã được chứng minh là có lợi trong điều trị cryoglobulinemia liên quan đến viêm gan C mạn tính; đợt cấp của cryoglobulinemia trước tiên có thể cần điều trị bằng rituximab, cyclophosphamide cộng methylprednisolone hoặc thay huyết tương. Như đã nói ở trên, bệnh nhân đồng nhiễm HCV và HIV đã được chứng minh là đáp ứng tốt với điều trị nhiễm HCV. Hơn nữa, ở những người đồng nhiễm HCV và HIV, tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh gan dài hạn tăng lên khi tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm HIV giảm xuống nhờ liệu pháp kháng virus. Các trường hợp tái hoạt động nhiễm HBV cũng như herpesvirus không thường xuyên đã xảy ra với thuốc kháng virus tác động trực tiếp điều trị nhiễm HCV và tất cả các ứng viên nên được sàng lọc trước nhiễm HBV, với việc bắt đầu điều trị dự phòng kháng virus ở những người có HBsAg dương tính trước khi bắt đầu điều trị nhiễm HCV.

**Bảng 18-6: Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) điều trị viêm gan C**  

*(Đã dịch sang tiếng Việt và trình bày lại rõ ràng)*

### **1. Ức chế Protease NS3/4A (NS3/4A Protease Inhibitors)**

Thuốc	Kiểu gen	Liều dùng	Ghi chú
Glecaprevir	1–6	300 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với pibrentasvir (có hoặc không ribavirin)
Grazoprevir	1, 4	100 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với elbasvir
Paritaprevir	1, 4	150 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với ombitasvir + dasabuvir + ritonavir (boosted). Dùng ribavirin cho kiểu gen 1a và xơ gan kiểu gen 1b
Simeprevir	1, 4	150 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir
Voxilaprevir	1–6	100 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir + velpatasvir

### **2. Ức chế NS5A (NS5A Inhibitors)**

Thuốc	Kiểu gen	Liều dùng	Ghi chú
Daclatasvir	1–6	60 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir (có hoặc không ribavirin). Liều có thể điều chỉnh khi dùng với một số thuốc khác
Elbasvir	1, 4	50 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với grazoprevir
Ledipasvir	1, 4, 6	90 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir
Ombitasvir	1, 4	25 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với paritaprevir + ritonavir + dasabuvir
Pibrentasvir	1–6	120 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với glecaprevir (có hoặc không ribavirin)
Velpatasvir	1–6	100 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir. Có thể dùng với voxilaprevir

### **3. Ức chế Polymerase NS5B – Loại Nucleos(t)ide**

Thuốc	Kiểu gen	Liều dùng	Ghi chú
Sofosbuvir	1–6	400 mg uống 1 lần/ngày	Dùng kết hợp với ribavirin hoặc các thuốc khác tùy kiểu gen. Có thể dùng chung với velpatasvir, ledipasvir, daclatasvir, simeprevir...

### **4. Ức chế Polymerase NS5B – Loại không phải Nucleos(t)ide**

Thuốc	Kiểu gen	Liều dùng	Ghi chú
Dasabuvir	1, 4	250 mg uống 2 lần/ngày	Dùng kết hợp với paritaprevir + ombitasvir + ritonavir (có hoặc không ribavirin)

### Ghi chú quan trọng khi sử dụng bảng:

- **Glecaprevir + Pibrentasvir** và **Sofosbuvir + Velpatasvir** là hai phác đồ được khuyến cáo rộng rãi nhất hiện nay (pangenotypic – điều trị được nhiều kiểu gen).

- Các thuốc ức chế Protease (NS3/4A) **chống chỉ định** ở bệnh nhân **xơ gan mất bù**.

- Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào: kiểu gen, mức độ xơ gan, điều trị trước đó, và chức năng thận.

- Hầu hết các phác đồ hiện nay có **tỷ lệ khỏi bệnh > 95%** nếu dùng đúng chỉ định.

Phác đồ	Chỉ định	Thời gian điều trị (Bệnh nhân không xơ gan, chưa từng điều trị)
Glecaprevir + Pibrentasvir	Kiểu gen 1–6 và kiểu gen 1 đã từng điều trị DAA	8 tuần
Sofosbuvir + Velpatasvir	Kiểu gen 1–6 và kiểu gen 1b, 2 đã từng điều trị DAA	12 tuần
Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir	Kiểu gen 1–6 đã từng điều trị DAA	Không cố định (thường 12 tuần)

Tiên lượng

Viêm gan C mạn tính là một bệnh diễn tiến âm thầm, thường không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt, có thể dẫn đến xơ gan và HCC sau nhiều thập kỷ. Tỷ lệ tử vong chung ở bệnh nhân viêm gan C liên quan đến truyền máu có thể không khác so với dân số đối chứng cùng độ tuổi. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong hoặc ghép gan tăng lên 5% mỗi năm một khi xơ gan phát triển. Một điểm số nguy cơ kết hợp tuổi, giới tính, số lượng tiểu cầu và tỷ lệ AST/ALT đã được đề xuất. Liệu pháp kháng virus có tác dụng có lợi đối với tỷ lệ tử vong, biến cố tim mạch, đái tháo đường type 2 và chất lượng cuộc sống, có hiệu quả về chi phí, có vẻ làm chậm và thậm chí đảo ngược xơ hóa, đồng thời làm giảm (nhưng không loại bỏ) nguy cơ xơ gan mất bù và HCC ở những người đáp ứng có xơ hóa tiến triển. Ngay cả những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus bền vững vẫn có nguy cơ tử vong cao hơn so với dân số chung. Nguy cơ tử vong do ung thư ngoài gan đã được mô tả ở nhóm này, cũng như ở những bệnh nhân đạt được ức chế nhiễm HBV. Mặc dù tỷ lệ tử vong do xơ gan và HCC do viêm gan C vẫn còn đáng kể, nhưng nhu cầu ghép gan do viêm gan C mạn tính đã giảm và tỷ lệ sống sót sau ghép đã được cải thiện. Nguy cơ tử vong do nghiện ma túy cao hơn nguy cơ do bệnh gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính. Nhiễm HCV dường như có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch, đặc biệt ở những người bị đái tháo đường và tăng huyết áp. Sử dụng statin đã được báo cáo là có liên quan đến cải thiện đáp ứng virus với liệu pháp kháng virus và giảm tiến triển xơ hóa gan cũng như tần suất HCC.

Khi nào cần giới thiệu

Để sinh thiết gan. Để điều trị kháng virus.

Khi nào cần nhập viện

Đối với các biến chứng của xơ gan mất bù.

VIÊM GAN TỰ MIỄN

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH TRONG CHẨN ĐOÁN

• Thường gặp ở phụ nữ trẻ đến trung niên.
• Viêm gan mạn tính với globulin huyết thanh cao và hình ảnh mô học gan đặc trưng.
• ANA hoặc kháng thể cơ trơn, hoặc cả hai, dương tính trong hầu hết các trường hợp ở Hoa Kỳ.
• Đáp ứng với corticosteroid.

Đại cương

Viêm gan tự miễn thường gặp ở phụ nữ trẻ nhưng có thể xảy ra ở cả hai giới ở mọi lứa tuổi. Tỷ lệ mắc mới, đang gia tăng, và tỷ lệ hiện mắc ước tính lần lượt là 2-4 và 26-31 trên 100.000 dân. Nguy cơ viêm gan tự miễn tăng ở người thân cấp một của bệnh nhân và ở những người uống ít cà phê. Nguyên nhân vẫn chưa rõ.

Biểu hiện lâm sàng

A. Triệu chứng và Dấu hiệu

Khởi phát thường âm thầm. Khoảng 25% trường hợp biểu hiện viêm gan cấp tính nặng (và đôi khi là suy gan cấp) và một số trường hợp xảy ra sau một bệnh do virus (như viêm gan A, nhiễm Epstein-Barr hoặc sởi) hoặc tiếp xúc với thuốc hoặc độc tố (như nitrofurantoin, minocycline, hydralazine, methyladopa, infliximab hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch). Các đợt cấp có thể xảy ra sau sinh. Vô kinh có thể là một biểu hiện ban đầu và tần suất trầm cảm có vẻ tăng lên. 34% bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, không có triệu chứng. Khám có thể thấy một phụ nữ trẻ trông khỏe mạnh với nhiều giãn mạch hình nhện, vân da, mụn trứng cá, rậm lông và gan to. Các biểu hiện ngoài gan bao gồm viêm khớp, hội chứng Sjogren, viêm tuyến giáp, viêm thận, viêm loét đại tràng và thiếu máu tan máu Coombs dương tính. Bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, bị viêm gan tự miễn có nguy cơ xơ gan tăng, do đó làm tăng nguy cơ HCC (với tỷ lệ khoảng 1% mỗi năm).

B. Xét nghiệm

Nồng độ aminotransferase huyết thanh có thể lớn hơn 1000 U/L và bilirubin toàn phần thường tăng. Viêm gan tự miễn đã được phân loại thành type I hoặc type II, mặc dù các đặc điểm lâm sàng và đáp ứng với điều trị tương tự nhau giữa hai type. 

Trong viêm gan tự miễn type I (cổ điển), ANA hoặc kháng thể cơ trơn (một trong hai hoặc cả hai) thường được phát hiện trong huyết thanh. Nồng độ gamma globulin huyết thanh thường tăng (lên tới 5-6 g/dL [0,05-0,06 g/L]). Trong viêm gan tự miễn cấp tính nặng, ANA âm tính và IgG huyết thanh bình thường, mỗi biểu hiện ở tới 39% trường hợp. Kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan (anti-SLA) đặc trưng cho một biến thể của type I, được đánh dấu bằng bệnh nặng, tỷ lệ tái phát cao sau điều trị và không có các kháng thể thông thường (ANA và kháng thể cơ trơn). 

Type II, thường gặp hơn ở trẻ em gái dưới 14 tuổi ở châu Âu, được đặc trưng bởi kháng thể kháng vi thể gan-thận type 1 (anti-LKM1) lưu hành mà không có kháng thể cơ trơn hoặc ANA. Trong một số trường hợp, kháng thể kháng tế bào gan type 1 được phát hiện. Viêm gan tự miễn type II có thể gặp ở bệnh nhân hội chứng đa tuyến tự miễn type 1. Viêm đường mật nguyên phát (PBC) hoặc viêm đường mật xơ cứng nguyên phát ("hội chứng chồng lấn") đồng thời đã được công nhận ở 7-13% và 6-11% bệnh nhân viêm gan tự miễn. Sinh thiết gan được chỉ định để giúp thiết lập chẩn đoán (viêm giao diện là dấu hiệu đặc trưng), đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh và giai đoạn xơ hóa, cũng như xác định nhu cầu điều trị. Các đặc điểm mô học của MASLD được tìm thấy ở 17-30% bệnh nhân viêm gan tự miễn. Xơ gan hiện diện ở 28-33% người lớn lúc chẩn đoán.

Các tiêu chuẩn chẩn đoán đơn giản hóa dựa trên phát hiện tự kháng thể (1 điểm cho hiệu giá >1:40 hoặc 2 điểm cho hiệu giá >1:80), nồng độ IgG tăng (1 điểm cho nồng độ IgG ≥ giới hạn trên bình thường hoặc 2 điểm cho nồng độ ≥ 1,1 lần giới hạn trên bình thường), đặc điểm mô học đặc trưng (1 hoặc 2 điểm tùy thuộc mức độ điển hình của đặc điểm) và loại trừ viêm gan virus (2 điểm) có thể hữu ích cho chẩn đoán; tổng điểm 6 cho thấy có khả năng và điểm 7 cho thấy chắc chắn viêm gan tự miễn với độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy trung bình.

Điều trị

Prednisone với hoặc không có azathioprine (thường bắt đầu 2 tuần sau prednisone) giúp cải thiện triệu chứng; giảm nồng độ bilirubin huyết thanh, aminotransferase và gamma-globulin; và giảm viêm gan. Bệnh nhân có triệu chứng với nồng độ aminotransferase tăng gấp mười lần (hoặc gấp năm lần nếu globulin huyết thanh tăng ít nhất gấp hai lần) là ứng viên tối ưu cho điều trị và bệnh nhân không có triệu chứng với mức enzyme tăng nhẹ có thể được xem xét điều trị tùy thuộc vào hoàn cảnh lâm sàng và mức độ nghiêm trọng về mô học; tuy nhiên, bệnh nhân không có triệu chứng thường không có triệu chứng, có viêm gan nhẹ hoặc xơ gan không hoạt động trên mẫu sinh thiết gan và có tiên lượng lâu dài tốt nếu không điều trị.

Prednisone được dùng liều ban đầu 30 mg uống mỗi ngày cùng với azathioprine 50 mg uống mỗi ngày, thường được dung nạp tốt và cho phép sử dụng liều corticosteroid thấp hơn so với phác đồ bắt đầu chỉ với prednisone 60 mg uống mỗi ngày. Giảm nồng độ AST huyết thanh 80% sau 8 tuần dự đoán bình thường hóa nồng độ AST sau 1 năm. Corticosteroid đường tĩnh mạch hoặc prednisone 60 mg uống mỗi ngày được khuyến nghị cho bệnh nhân bị viêm gan tự miễn cấp tính nặng; azathioprine thường được bắt đầu 2 tuần sau đó. Ở bệnh nhân viêm gan tự miễn không xơ gan, budesonide 3 mg uống hai hoặc ba lần mỗi ngày có thể có hiệu quả như liệu pháp đầu tay và có thể ít tác dụng phụ hơn prednisone. Bệnh nhân nên được xét nghiệm kiểu gen của thiopurine methyltransferase trước khi điều trị bằng azathioprine để phát hiện những người có nguy cơ độc tính cao. Việc điều chỉnh liều azathioprine dựa trên nồng độ chất chuyển hóa, như trong IBD, đã được đề xuất. Công thức máu được theo dõi hàng tuần trong 2 tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó do nguy cơ nhỏ ức chế tủy xương. Liều prednisone được giảm từ 30 mg/ngày sau 1 tuần xuống 20 mg/ngày và sau 2 hoặc 3 tuần xuống 15 mg/ngày. Điều trị được hướng dẫn theo đáp ứng và cuối cùng, nên đạt liều duy trì 10 mg/ngày. Trong khi cải thiện triệu chứng thường nhanh chóng, cải thiện sinh hóa diễn ra chậm hơn, với sự bình thường hóa nồng độ aminotransferase huyết thanh sau trung bình 22 tháng. Giải quyết viêm về mặt mô học chậm hơn lui bệnh sinh hóa từ 3-6 tháng và nên cân nhắc sinh thiết gan lặp lại ở những người đã lui bệnh sinh hóa ít nhất 2 năm. Thất bại trong việc nồng độ aminotransferase trở về bình thường luôn dự đoán không có sự giải quyết về mô học.

Diễn giải:

1. Phác đồ điều trị ban đầu (thường dùng nhất)

Prednisone 30 mg/ngày + Azathioprine 50 mg/ngày

• Đây là cách điều trị phổ biến và được khuyến nghị hiện nay.
• Ưu điểm:
  • Bệnh nhân dung nạp tốt hơn.
  • Dùng liều corticosteroid (Prednisone) thấp hơn so với dùng Prednisone 60 mg đơn thuần.
• Azathioprine giúp giảm liều Prednisone, từ đó giảm tác dụng phụ của corticosteroid (tăng cân, loãng xương, tiểu đường, tăng huyết áp…).

2. Theo dõi đáp ứng điều trị

• Nếu sau 8 tuần nồng độ AST giảm 80% → rất có khả năng AST sẽ trở về bình thường sau 1 năm.
• Đây là dấu hiệu dự đoán tốt cho sự lui bệnh.

3. Điều trị trường hợp viêm gan tự miễn nặng cấp tính

• Dùng Corticosteroid đường tĩnh mạch hoặc Prednisone 60 mg/ngày liều cao ngay từ đầu.
• Azathioprine thường bắt đầu sau 2 tuần (khi bệnh nhân ổn định hơn, giảm nguy cơ tác dụng phụ trên gan).

4. Lựa chọn thay thế cho bệnh nhân chưa xơ gan

• Có thể dùng Budesonide (3 mg × 2–3 lần/ngày) thay vì Prednisone.
• Ưu điểm: Hiệu quả tương đương nhưng ít tác dụng phụ toàn thân hơn (vì Budesonide bị gan chuyển hóa mạnh, ít ảnh hưởng toàn cơ thể).

5. Lưu ý quan trọng khi dùng Azathioprine

• Xét nghiệm TPMT (thiopurine methyltransferase) trước khi dùng:
  • Một số người thiếu enzyme này → dễ bị độc tính nặng (ức chế tủy xương).
• Theo dõi công thức máu:
  • Hàng tuần trong 2 tháng đầu.
  • Sau đó hàng tháng.
  • Lý do: Azathioprine có nguy cơ gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu (ức chế tủy xương).

6. Cách giảm liều Prednisone (giảm dần)

• Tuần 1: 30 mg/ngày
• Sau 1 tuần: giảm xuống 20 mg/ngày
• Sau 2–3 tuần: giảm xuống 15 mg/ngày
• Cuối cùng đạt liều duy trì 10 mg/ngày

Mục tiêu là dùng liều thấp nhất có hiệu quả để tránh tác dụng phụ lâu dài.

7. Thời gian lui bệnh và theo dõi

• Triệu chứng (mệt mỏi, vàng da…) cải thiện nhanh.
• Men gan (AST/ALT) trở về bình thường chậm hơn, trung bình khoảng 22 tháng.
• Giải quyết viêm trên mô học (sinh thiết gan) chậm hơn lui bệnh sinh hóa từ 3–6 tháng.
• Khuyến cáo: Khi men gan đã bình thường ít nhất 2 năm, nên cân nhắc sinh thiết gan lại để kiểm tra xem viêm đã thực sự hết chưa.
• Quan trọng: Nếu men gan không bao giờ trở về bình thường → gần như chắc chắn không có sự hồi phục về mô học

Tỷ lệ đáp ứng với điều trị bằng prednisone và azathioprine là 80% với lui bệnh ở 65% sau 3 năm. Bệnh nhân lớn tuổi có nhiều khả năng đáp ứng hơn bệnh nhân trẻ tuổi và những người bị tăng bilirubin máu hoặc điểm MELD cao (12 trở lên, xem Xơ gan). Xơ hóa có thể đảo ngược khi điều trị và hiếm khi tiến triển sau khi đã lui bệnh về sinh hóa và mô học rõ ràng. Khi đã đạt lui bệnh hoàn toàn, có thể ngừng điều trị, nhưng tỷ lệ tái phát sau đó là 90% sau 3 năm. Các đợt tái phát có thể được điều trị lại theo cách tương tự như đợt đầu, với cùng tỷ lệ lui bệnh. Sau khi điều trị thành công đợt tái phát, bệnh nhân có thể tiếp tục dùng azathioprine (tối đa 2 mg/kg) hoặc liều prednisone thấp nhất có hoặc không có azathioprine (50 mg/ngày) cần thiết để duy trì nồng độ aminotransferase gần bình thường nhất có thể; có thể cân nhắc một nỗ lực ngừng điều trị khác ở những bệnh nhân duy trì lui bệnh lâu dài (ví dụ, 4 năm hoặc lâu hơn).

Trong thai kỳ, các đợt cấp có thể được điều trị bằng prednisone và azathioprine duy trì không cần phải ngừng.

Những người không đáp ứng với corticosteroid và azathioprine (thất bại trong việc giảm nồng độ aminotransferase huyết thanh 50% trong vòng 4 tuần) có thể được xem xét dùng thử cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, methotrexate, rituximab hoặc infliximab. Mycophenolate mofetil, 500 mg tăng lên 1 g hai lần mỗi ngày, là một lựa chọn thay thế hiệu quả cho azathioprine ở những bệnh nhân không dung nạp được nhưng kém hiệu quả hơn ở những người không đáp ứng với azathioprine và là một chất gây quái thai đã biết phải ngừng trước khi thụ thai. Nó có thể có hiệu quả ở tới 60% bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp tiêu chuẩn. Mật độ xương nên được theo dõi — đặc biệt ở bệnh nhân đang điều trị duy trì bằng corticosteroid — và thực hiện các biện pháp để phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương (xem Chương 28). Có thể cần ghép gan cho những trường hợp thất bại điều trị và bệnh nhân có biểu hiện cấp tính nặng (ngay lập tức ở những người bị suy gan cấp và sau 2 tuần ở những người bị viêm gan tự miễn cấp tính nặng và không cải thiện với corticosteroid). Khi giảm ức chế miễn dịch, bệnh đã được ghi nhận tái phát ở tới 70% gan ghép sau 5 năm. Sirolimus có thể có hiệu quả trong những trường hợp như vậy.

Tiên lượng

Tỷ lệ tử vong lâu dài chung của bệnh nhân viêm gan tự miễn và xơ gan có vẻ cao gấp đôi so với dân số chung mặc dù đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch. Các yếu tố dự đoán nhu cầu ghép gan hoặc tử vong liên quan đến gan bao gồm (1) tuổi ≤20 hoặc ≥60 khi biểu hiện, (2) nồng độ albumin huyết thanh thấp khi chẩn đoán, (3) xơ gan khi chẩn đoán, (4) sự hiện diện của anti-SLA và (5) bình thường hóa không hoàn toàn nồng độ AST huyết thanh sau 6 tháng điều trị. Bệnh có vẻ diễn tiến tích cực hơn ở bệnh nhân da đen so với da trắng.

Khi nào cần giới thiệu

Để sinh thiết gan. Để điều trị ức chế miễn dịch.

Khi nào cần nhập viện

Bệnh não gan. INR > 1,6.

BỆNH GAN LIÊN QUAN ĐẾN RƯỢU

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH TRONG CHẨN ĐOÁN

• Lượng rượu uống mạn tính thường vượt quá 80 g/ngày ở nam và 30-40 g/ngày ở nữ trong viêm gan hoặc xơ gan liên quan đến rượu.
• Gan nhiễm mỡ thường không có triệu chứng.
• Sốt, đau hạ sườn phải, gan to đau và vàng da đặc trưng cho viêm gan do rượu, nhưng bệnh nhân có thể không có triệu chứng.
• AST thường tăng nhưng hiếm khi > 300 U/L (6 mckat/L); AST > ALT, thường gấp hai lần trở lên.
• Viêm gan do rượu thường có thể hồi phục, nhưng nó là tiền chất phổ biến nhất của xơ gan ở Hoa Kỳ.

Đại cương

Uống quá nhiều rượu có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ, viêm gan và xơ gan. Các công cụ đã được xác nhận, như Bài kiểm tra Rối loạn Sử dụng Rượu (AUDIT), có thể được sử dụng để xác định những người lạm dụng và phụ thuộc rượu (xem Bảng 1-7). Viêm gan do rượu được đặc trưng bởi viêm cấp tính hoặc mạn tính và hoại tử nhu mô gan do rượu gây ra, và thường là bệnh có thể hồi phục, nhưng nó là tiền chất phổ biến nhất của xơ gan ở Hoa Kỳ. Nó liên quan đến số ca nhập viện và tử vong gấp 4 đến 5 lần so với viêm gan C. Tỷ lệ tử vong do bệnh gan liên quan đến rượu đã gia tăng kể từ năm 1999.

Tần suất xơ gan liên quan đến rượu ước tính là 10-15% ở những người uống hơn 50 g rượu (4 oz rượu whisky 100 proof, 15 oz rượu vang, hoặc bốn lon bia 12 oz) mỗi ngày trong hơn 10 năm. Nếu chỉ uống rượu nhiều mà không có viêm gan virus (B, C) và không bị béo phì, thì nguy cơ bị xơ gan chỉ khoảng 5%. Các yếu tố di truyền, như dị hợp tử alen Z của gen thiếu hụt alpha-1-antitrypsin và kháng insulin cũng có thể giải thích sự khác biệt về tính nhạy cảm và mức độ nghiêm trọng của bệnh gan. Phụ nữ dường như nhạy cảm hơn nam giới, một phần do nồng độ alcohol dehydrogenase niêm mạc dạ dày thấp hơn, nhưng nam giới trẻ uống quá nhiều có nguy cơ mắc bệnh gan cao hơn sau này khi họ không còn uống nhiều nữa.

Biểu hiện lâm sàng

A. Triệu chứng và Dấu hiệu

Biểu hiện lâm sàng của bệnh gan liên quan đến rượu có thể thay đổi từ gan to không có triệu chứng đến bệnh cấp tính gây tử vong nhanh chóng (suy gan cấp trên nền mạn tính) hoặc xơ gan giai đoạn cuối. Khoảng thời gian gần đây uống nhiều rượu, than phiền về chán ăn và buồn nôn, và biểu hiện gan to và vàng da gợi ý mạnh mẽ chẩn đoán.

Đau bụng và đau, lách to, cổ trướng, sốt và bệnh não có thể xuất hiện. Nhiễm trùng, bao gồm cả aspergillosis xâm lấn, thường gặp ở bệnh nhân viêm gan do rượu nặng.

B. Xét nghiệm

Ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ, tăng nhẹ men gan có thể là biểu hiện bất thường xét nghiệm duy nhất. Thiếu máu (thường là hồng cầu to) có thể xuất hiện. Tăng bạch cầu với chuyển trái thường gặp ở bệnh nhân viêm gan do rượu nặng. Giảm bạch cầu đôi khi thấy và hết sau khi ngừng uống rượu. Khoảng 10% bệnh nhân giảm tiểu cầu liên quan đến tác dụng độc trực tiếp của rượu lên quá trình sản xuất megakaryocyte hoặc lách to. AST thường tăng nhưng hiếm khi trên 400 U/L (6 mckat/L). AST lớn hơn ALT, thường gấp hai lần trở lên. Phosphatase kiềm huyết thanh thường tăng, nhưng hiếm khi vượt quá ba lần giá trị bình thường. Bilirubin huyết thanh tăng ở 60-90% bệnh nhân viêm gan do rượu. Nồng độ bilirubin huyết thanh > 10 mg/dL (171 mmol/L) và thời gian prothrombin kéo dài rõ rệt (6 giây hoặc hơn so với đối chứng) cho thấy viêm gan do rượu nặng với tỷ lệ tử vong trên 30%. Albumin huyết thanh giảm và nồng độ gamma-globulin (đặc biệt là IgA) tăng ở 50-75% cá nhân, ngay cả khi không có xơ gan. Tăng bão hòa transferrin, dự trữ sắt gan và thiếu máu nguyên hồng cầu nhân sắt thường gặp ở nhiều bệnh nhân nghiện rượu. Thiếu axit folic có thể đi kèm.

C. Chẩn đoán hình ảnh

Các nghiên cứu hình ảnh có thể phát hiện gan nhiễm mỡ mức độ trung bình đến nặng một cách đáng tin cậy nhưng không phát hiện viêm hoặc xơ hóa. Siêu âm giúp loại trừ tắc nghẽn đường mật và xác định cổ trướng dưới lâm sàng. CT với thuốc cản quang tĩnh mạch hoặc MRI có thể được chỉ định trong các trường hợp chọn lọc để đánh giá bệnh nhân tìm mạch máu bàng hệ, các tổn thương chiếm chỗ của gan hoặc bệnh lý kèm theo của tụy.

D. Sinh thiết gan

Sinh thiết gan, nếu thực hiện, cho thấy mỡ đại thể và ở bệnh nhân viêm gan do rượu, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính với hoại tử gan, thể Mallory (hoặc Mallory-Denk) (hyalin do rượu) và xơ hóa quanh tĩnh mạch và quanh xoang. Xơ gan dạng tiểu thùy cũng có thể xuất hiện. Các phát hiện tương tự như viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa cơ thể (MASLD).

Chẩn đoán phân biệt

Viêm gan do rượu có thể bắt chước chặt chẽ viêm túi mật và sỏi mật cũng như ngộ độc thuốc. Các nguyên nhân khác gây viêm gan hoặc bệnh gan mạn tính có thể được loại trừ bằng xét nghiệm huyết thanh hoặc sinh hóa, nghiên cứu hình ảnh hoặc sinh thiết gan. Một công thức dựa trên tỷ lệ AST/ALT, BMI, thể tích trung bình hồng cầu và giới tính đã được báo cáo để phân biệt đáng tin cậy bệnh gan liên quan đến rượu với MASLD.

Điều trị

A. Các biện pháp chung

Ngưng uống rượu là điều cần thiết. Bệnh nhân nhập viện nên được theo dõi cai rượu; Thang đánh giá Cai rượu Lâm sàng - Bản sửa đổi (CIWA-Ar) thường được sử dụng trong thực tế (xem Hình 27-3). Gan nhiễm mỡ có thể hồi phục nhanh chóng khi ngưng rượu. Cần nỗ lực tối đa để cung cấp đủ lượng carbohydrate và calo cho bệnh nhân chán ăn nhằm giảm dị hóa protein nội sinh, thúc đẩy tân tạo glucose và ngăn ngừa hạ đường huyết. Hỗ trợ dinh dưỡng (30-40 [và không ít hơn 21,5] kcal/kg với 1,0-1,5 g/kg protein) cải thiện bệnh gan, nhưng không nhất thiết cải thiện sống sót, ở bệnh nhân suy dinh dưỡng. Tuy nhiên, dinh dưỡng ruột tích cực khó thực hiện. Việc bổ sung vi chất dinh dưỡng, đặc biệt là axit folic, thiamine và kẽm, được chỉ định, đặc biệt khi phát hiện thiếu hụt; dùng glucose làm tăng nhu cầu thiamine và có thể gây hội chứng Wernicke-Korsakoff nếu không dùng đồng thời thiamine. Nên tránh các thuốc độc thận ở bệnh nhân viêm gan do rượu nặng.

B. Các biện pháp dược lý

Methylprednisolone 32 mg/ngày uống, hoặc tương đương, trong 1 tháng, có thể giảm tỷ lệ tử vong ngắn hạn (1 tháng, nhưng không phải 6 tháng) ở bệnh nhân viêm gan do rượu và bệnh não gan, với chỉ số phân biệt Maddrey đã hiệu chỉnh (được định nghĩa là thời gian prothrombin của bệnh nhân trừ thời gian prothrombin đối chứng nhân 4,6 cộng với bilirubin toàn phần tính bằng mg/dL) ≥ 32 hoặc điểm MELD ≥ 20, đặc biệt những người có điểm MELD từ 25 đến 39 (xem Xơ gan). Chảy máu tiêu hóa kèm theo hoặc nhiễm trùng có thể không loại trừ điều trị bằng corticosteroid nếu có chỉ định khác, nhưng điều trị bằng prednisolone làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và nấm nghiêm trọng trong và sau khi hoàn thành điều trị. Sự kết hợp corticosteroid và N-acetylcysteine đã được báo cáo là cải thiện thêm tỷ lệ sống sót ở 1 tháng, nhưng không phải 6 tháng, và giảm nguy cơ hội chứng gan thận và nhiễm trùng; sự kết hợp có thể vượt trội hơn so với corticosteroid đơn thuần, nhưng cần thêm dữ liệu.

Tiên lượng

A. Ngắn hạn

Tỷ lệ tử vong chung cho viêm gan do rượu là 34% (20% trong vòng 1 tháng) nếu không điều trị bằng corticosteroid. Những người có thời gian prothrombin kéo dài không cho phép sinh thiết gan có tỷ lệ tử vong 42% sau 1 năm. Các yếu tố tiên lượng xấu khác là tuổi cao, bilirubin huyết thanh > 10 mg/dL (171 mmol/L), bệnh não gan, rối loạn đông máu, tăng ure huyết, tăng bạch cầu, nhiễm trùng huyết, viêm phổi và các nhiễm trùng khác, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (có liên quan đến suy đa cơ quan), thiếu đáp ứng với điều trị corticosteroid, nồng độ transferrin huyết thanh thấp và có thể thiếu mỡ trên mẫu sinh thiết gan và đảo chiều dòng máu tĩnh mạch cửa trên siêu âm Doppler. Chảy máu tiêu hóa kèm theo dường như không làm xấu thêm khả năng sống sót. Thất bại trong việc nồng độ bilirubin huyết thanh giảm sau 7 (và có thể 4) ngày điều trị bằng corticosteroid dự đoán không đáp ứng và sống sót lâu dài kém, cũng như mô hình Lille (bao gồm tuổi, creatinine huyết thanh, albumin huyết thanh, thời gian prothrombin [hoặc INR], bilirubin huyết thanh lúc nhập viện và bilirubin huyết thanh vào ngày 7). Điểm MELD được sử dụng cho xơ gan và điểm viêm gan do rượu Glasgow (dựa trên tuổi, số lượng WBC, BUN, tỷ lệ thời gian prothrombin và nồng độ bilirubin) cũng tương quan với tỷ lệ tử vong do viêm gan do rượu và có độ đặc hiệu cao hơn so với điểm số phân biệt và điểm Lille. Một hệ thống điểm số dựa trên tuổi, bilirubin huyết thanh, INR và creatinine huyết thanh (ABIC) đã được đề xuất, và ít nhất một nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phát triển của AKI là yếu tố dự đoán chính xác nhất về tỷ lệ tử vong trong 90 ngày. Một hệ thống điểm số khác dựa trên bệnh não gan, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và điểm MELD cũng đã được báo cáo để dự đoán AKI và tử vong. Một hệ thống điểm số mới dự đoán tỷ lệ tử vong trong 30 ngày, Chỉ số Tử vong cho Viêm gan do Rượu (MIAAH), bao gồm tuổi, BUN, albumin, bilirubin và INR. Sự kết hợp của điểm MELD và mô hình Lille đã được báo cáo là yếu tố dự đoán tốt nhất về tỷ lệ tử vong ngắn hạn trong các hệ thống điểm số. Các đặc điểm mô học liên quan đến tử vong trong 90 ngày bao gồm mức độ xơ hóa và thâm nhiễm bạch cầu trung tính, sự hiện diện của ty thể khổng lồ và ứ mật.

B. Dài hạn

Tỷ lệ tử vong trong 3 năm của những người hồi phục sau viêm gan do rượu cấp tính cao gấp 10 lần so với nhóm chứng cùng độ tuổi; tỷ lệ tử vong trong 5 năm lên tới 85%. Bệnh nặng về mô học liên quan đến tỷ lệ tử vong quá mức tiếp tục sau 3 năm, trong khi tỷ lệ tử vong không tăng sau cùng khoảng thời gian ở những người có mẫu sinh thiết gan chỉ cho thấy viêm gan do rượu nhẹ. Các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ trướng, chảy máu giãn tĩnh mạch, hội chứng gan thận), rối loạn đông máu và vàng da nặng sau khi hồi phục viêm gan do rượu cấp tính cũng cho thấy tiên lượng lâu dài xấu.

Yếu tố tiên lượng lâu dài quan trọng nhất trong bệnh gan liên quan đến rượu là tiếp tục uống rượu quá mức. Tỷ lệ sống sót tổng thể trong 10 năm ở tất cả những người bị bệnh gan liên quan đến rượu là 88% ở những người cai rượu so với 73% ở những người tái nghiện. Không có mức độ uống rượu an toàn nào ở những người bị bệnh gan liên quan đến rượu hoặc các bệnh gan khác. Ở nhiều quốc gia, ethyl glucuronide (một chất chuyển hóa của ethanol) trong nước tiểu hoặc phosphatidyl ethanol huyết thanh được sử dụng như một dấu hiệu trực tiếp của lượng rượu tiêu thụ. Nguy cơ xơ gan do rượu lớn hơn ở phụ nữ so với nam giới và liên quan đến béo phì, hút thuốc lá, viêm gan C mạn tính và nồng độ vitamin D thấp; nguy cơ liên quan nghịch với uống cà phê. Xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ gãy xương và HCC; nguy cơ HCC cao nhất ở người mang biến thể C282Y gây bệnh hemochromatosis hoặc những người có sắt gan tăng. Giai đoạn cai rượu 6 tháng thường được yêu cầu trước khi xem xét ghép gan, mặc dù yêu cầu này đã bị đặt câu hỏi và ghép gan sớm đã được thực hiện ở một số bệnh nhân được chọn bị viêm gan do rượu, với kết quả tốt. Ứng viên ghép tối ưu có hỗ trợ xã hội đầy đủ, không hút thuốc, không bị rối loạn tâm thần hoặc nhân cách, tuân thủ điều trị và có các cuộc hẹn thường xuyên với bác sĩ tâm thần hoặc nhà tâm lý học chuyên về điều trị nghiện. Bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến rượu có nguy cơ cao hơn bị ung thư sau ghép so với những người có loại bệnh gan khác do sử dụng rượu và thuốc lá.

Khi nào cần giới thiệu

Giới thiệu bệnh nhân bị viêm gan do rượu cần sinh thiết gan để chẩn đoán.

Khi nào cần nhập viện

Bệnh não gan. INR > 1,6. Bilirubin toàn phần ≥ 10 mg/dL. Không thể duy trì bù nước.

TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC VÀ ĐỘC TỐ

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH TRONG CHẨN ĐOÁN

• Tổn thương gan do thuốc có thể bắt chước viêm gan virus, tắc nghẽn đường mật hoặc các loại bệnh gan khác.
• Các bác sĩ lâm sàng phải hỏi về việc sử dụng nhiều tác nhân điều trị, bao gồm các sản phẩm "tự nhiên", thảo dược và thực phẩm chức năng không kê đơn, ở bất kỳ bệnh nhân nào mắc bệnh gan.

Đại cương

Nhiều tác nhân điều trị có thể gây tổn thương gan do thuốc, với vàng da xảy ra trong 30% trường hợp và lên tới 10% bệnh nhân tử vong hoặc ghép gan trong vòng 6 tháng kể từ khi khởi phát. Ở bất kỳ bệnh nhân nào mắc bệnh gan, bác sĩ lâm sàng phải hỏi kỹ về việc sử dụng các loại thuốc có khả năng gây độc cho gan hoặc tiếp xúc với chất độc gan, bao gồm cả các sản phẩm thảo dược và thực phẩm chức năng không kê đơn. Một nguồn tài nguyên hữu ích là trang web LiverTox của NIH; một số công cụ đánh giá quan hệ nhân quả cũng có sẵn. Các loại thuốc thường bị nghi ngờ nhất là kháng sinh do được sử dụng rộng rãi. Trong một số trường hợp, dùng đồng thời một tác nhân thứ hai có thể làm tăng độc tính của tác nhân thứ nhất (ví dụ: isoniazid và rifampin, acetaminophen và rượu, kết hợp các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch). Chẩn đoán thường phụ thuộc vào việc loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan. Mối quan hệ giữa nồng độ ALT huyết thanh tăng trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi lưu hành và báo cáo sau lưu hành về độc tính gan đã được xác định. Ngoại trừ các thuốc điều trị lao và nhiễm HIV, axit obeticholic và có thể cả azithromycin, nguy cơ độc tính gan không tăng ở bệnh nhân xơ gan từ trước, nhưng độc tính gan có thể nghiêm trọng hơn và kết quả xấu hơn khi nó xảy ra. Người lớn tuổi có thể có nguy cơ cao hơn đối với độc tính gan từ một số thuốc nhất định, như amoxicillin-clavulanic acid, isoniazid và nitrofurantoin, và có nhiều khả năng bị tổn thương dai dẳng và ứ mật hơn là tổn thương tế bào gan so với người trẻ tuổi. Độc tính thuốc có thể được phân loại dựa trên cơ chế bệnh sinh hoặc hình ảnh mô học chiếm ưu thế. Giá trị R (R = ALT/ULN chia cho Alkaline phosphatase/ULN) được sử dụng để phân loại độc tính gan do thuốc theo cơ chế dị ứng thành loại tế bào gan (giá trị R ≥ 5), hỗn hợp (giá trị R từ 2 đến 5) hoặc ứ mật (giá trị R < 2). Tổn thương gan do thuốc có thể bắt chước viêm gan virus, tắc nghẽn đường mật, hội chứng ống mật biến mất hoặc các loại bệnh gan khác (và ngược lại). Sự phát triển của vàng da ở bệnh nhân có nồng độ aminotransferase huyết thanh ít nhất gấp ba lần giới hạn trên bình thường dự đoán tỷ lệ tử vong ít nhất 10% ("Định luật Hy"). Một mô hình dựa trên sự hiện diện của bệnh đi kèm, điểm MELD và albumin huyết thanh đã được báo cáo để dự đoán tỷ lệ tử vong trong 6 tháng.

Phân loại theo cơ chế bệnh sinh

A. Độc tính trực tiếp

Độc tính gan do nhóm thuốc này gây ra được đặc trưng bởi mức độ nghiêm trọng liên quan đến liều, thời gian tiềm ẩn sau khi tiếp xúc và tính nhạy cảm của từng cá nhân. Một ví dụ là acetaminophen (độc tính của nó có thể được ước tính bằng biểu đồ Rumack-Matthew), độc tính này được tăng cường do sự cạn kiệt glutathione do nhịn ăn và sự cạn kiệt glutathione và cảm ứng P450 2E1 do sử dụng rượu lâu dài; ngược lại, độc tính acetaminophen có thể giảm bởi statin, fibrate, NSAID và điều trị bằng acetylcysteine. Các ví dụ khác bao gồm rượu, nấm Amanita phalloides, carbon tetrachloride, chloroform, kim loại nặng, mercaptopurine, niacin, axit obeticholic, alkaloid thực vật, phosphorus, pyrazinamide, tetracycline, tipranavir, axit valproic và vitamin A.

B. Phản ứng dị ứng (cơ địa)

Ngoại trừ acetaminophen, hầu hết độc tính gan nghiêm trọng đều mang tính dị ứng cơ địa. Các phản ứng loại này (1) xảy ra rải rác, (2) không liên quan đến liều trên ngưỡng chung (thường > 100 mg/ngày) và (3) đôi khi liên quan đến các đặc điểm gợi ý phản ứng dị ứng, như sốt và tăng bạch cầu ưa eosin (bao gồm hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân [DRESS]), có thể liên quan đến kết quả thuận lợi. Bệnh có xu hướng nặng hơn ở người da đen so với người da trắng. Tổn thương gan do thuốc có thể được quan sát trong quá trình giám sát sau lưu hành nhưng không phải trong các thử nghiệm tiền lâm sàng. Ví dụ bao gồm abacavir, abeparvovec, alemtuzumab, atabecostat, amiodarone, aspirin, carbamazepine, chloramphenicol, dapsone, diclofenac, disulfiram, duloxetine, ezetimibe, flavocoxid (một "thực phẩm y tế"), fluoroquinolones, flutamide, halothane, isoniazid, ketoconazole, lamotrigine, methyldopa, natalizumab, nevirapine, oxacillin, phenytoin, pyrazinamide, quinidine, remdesivir, rivaroxaban, streptomycin, temozolomide, thiazolidinediones, tolvaptan và có lẽ tacrine. Statin, giống như tất cả các thuốc hạ cholesterol, có thể gây tăng aminotransferase huyết thanh nhưng hiếm khi gây viêm gan thực sự, và thậm chí hiếm hơn gây suy gan cấp, và không còn được coi là chống chỉ định ở bệnh nhân bệnh gan. Hầu hết các tổn thương gan do thuốc cấp tính theo cơ chế dị ứng đều có thể hồi phục khi ngừng thuốc gây bệnh. Các yếu tố nguy cơ của bệnh mạn tính (kéo dài hơn 1 năm) là tuổi cao, rối loạn lipid máu và tổn thương cấp tính nặng.

C. Độc tính gan gián tiếp

Tổn thương gan gián tiếp đề cập đến tổn thương gan xảy ra khi sử dụng thuốc dẫn đến đợt cấp của bệnh gan từ trước. Một ví dụ là đợt cấp nhiễm HBV trong bối cảnh điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh tự miễn không phải gan.

Phân loại theo tổn thương mô học chủ yếu

A. Tổn thương ứ mật

1. Không viêm – Ứ mật do thuốc là kết quả của sự ức chế hoặc thiếu hụt di truyền của các hệ thống vận chuyển gan mật khác nhau. Các thuốc sau đây gây ứ mật: steroid đồng hóa có chứa nhóm alkyl hoặc ethinyl ở carbon 17, azathioprine, cetirizine, cyclosporine, diclofenac, estrogens, febuxostat, indinavir (tăng nguy cơ tăng bilirubin máu gián tiếp ở bệnh nhân hội chứng Gilbert), mercaptopurine, methyltestosterone, tamoxifen, temozolomide và ticlopidine.
2. Có viêm – Các thuốc sau đây gây viêm vùng cửa với tổn thương ống mật (viêm đường mật [và trong một số trường hợp, mất ống mật hoặc tổn thương ống lớn chủ yếu]), thường kèm các đặc điểm dị ứng như tăng bạch cầu ưa eosin: amoxicillin-clavulanic acid (một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây tổn thương gan do thuốc), azathioprine, azithromycin, captopril, celecoxib, cephalosporin, chlorothiazide, chlorpromazine, erythromycin, mercaptopurine, pazopanib, penicillamine, prochlorperazine, penicillin bán tổng hợp (ví dụ cloxacillin), sulfadiazine và temozolomide. Lạm dụng ketamine có thể gây xơ gan ứ mật thứ phát. Độc tính ứ mật và hỗn hợp ứ mật – tế bào gan có nhiều khả năng dẫn đến bệnh gan mạn tính hơn so với độc tính tế bào gan đơn thuần.

B. Tổn thương tế bào gan

Các thuốc có thể dẫn đến viêm gan cấp hoặc mạn tính, về mặt mô học và trong một số trường hợp, về mặt lâm sàng tương tự như viêm gan tự miễn bao gồm minocycline và nitrofurantoin phổ biến nhất, cũng như aspirin, isoniazid (nguy cơ tăng ở người mang HBV và HCV), methyldopa, NSAID, propylthiouracil, terbinafine, thuốc ức chế TNF và varenicline. Các đặc điểm mô học ủng hộ nguyên nhân do thuốc bao gồm bạch cầu trung tính ở khoảng cửa và ứ mật tế bào gan. Viêm gan cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng cocaine, diclofenac, dimethyl fumarate, efavirenz, imatinib mesylate, ipilimumab, nivolumab và các thuốc ức chế điểm kiểm soát khác (cũng có thể gây viêm đường mật), methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ecstasy), nefazodone (có cảnh báo đóng khung đen về khả năng gây suy gan), nevirapine (giống như các thuốc ức chế protease HIV khác, nguy cơ tăng ở người mang HBV và HCV), pioglitazone, ritonavir (tỷ lệ cao hơn các thuốc ức chế protease HIV khác), rosiglitazone, saquinavir, sulfonamide, telithromycin, tocilizumab, turmeric và zafirlukast, cũng như nhiều loại thuốc thay thế khác (ví dụ: black cohosh, chaparral, garcinia cambogia, germander, chiết xuất trà xanh, sản phẩm Herbalife, Hydroxycut, jin bu huan, kava, saw palmetto, skullcap, axit usnic và các chế phẩm thảo dược truyền thống Trung Quốc khác), ngoài các thực phẩm chức năng (ví dụ: 1,3-dimethylamylamine trong OxyELITE Pro, một thực phẩm chức năng giảm cân đã bị rút khỏi thị trường Hoa Kỳ).

C. Các phản ứng khác

1. Gan nhiễm mỡ
• ĐẠI THỂ: Loại tổn thương gan này có thể do rượu, amiodarone, corticosteroid, haloperidol, irinotecan, lomipatide, methotrexate, mipomersen, tamoxifen, vinyl chloride (ở công nhân tiếp xúc), zalcitabine và có thể oxaliplatin.
• VI THỂ: Thường do tổn thương ty thể, gan nhiễm mỡ vi thể liên quan đến aspirin (hội chứng Reye), didanosine, linezolid, stavudine, tetracycline, axit valproic và zidovudine.
2. U hạt – Allopurinol, hydralazine, pembrolizumab và các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác, phenytoin, pyrazinamide, quinidine, quinine, sulfasalazine và vemurafenib có thể dẫn đến u hạt và trong một số trường hợp, viêm gan u hạt.
3. Xơ hóa và xơ gan – Methotrexate và vitamin A liên quan đến xơ hóa và xơ gan.
4. Hội chứng tắc nghẽn xoang (bệnh tắc tĩnh mạch gan) – Rối loạn này có thể do điều trị bằng thuốc chống ung thư (ví dụ: trước ghép tủy xương, busulfan, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, oxaliplatin), mycophenolate mofetil và alkaloid pyrrolizidine (ví dụ: comfrey).
5. Peliosis gan (khoang chứa đầy máu) – Peliosis gan có thể do steroid đồng hóa và thuốc tránh thai đường uống cũng như azathioprine và mercaptopurine, cũng có thể gây tăng sản thể tân sinh dạng nốt và các dạng tổn thương gan khác.
6. Tăng sản thể tân sinh dạng nốt – Có thể do azathioprine, 5-fluorouracil, oxaliplatin và thioguanine.
7. Khối u tân sinh – Có thể do điều trị bằng thuốc tránh thai đường uống, bao gồm estrogen (u tuyến gan nhưng không phải tăng sản thể tân sinh khu trú) và vinyl chloride (angiosarcoma).

Khi nào cần giới thiệu

Giới thiệu bệnh nhân bị viêm gan do thuốc và chất độc cần sinh thiết gan để chẩn đoán.

Khi nào cần nhập viện

Bệnh nhân suy gan cần nhập viện.

BỆNH GAN NHIỄM MỠ LIÊN QUAN ĐẾN RỐI LOẠN CHỨC NĂNG CHUYỂN HÓA (MASLD)

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH TRONG CHẨN ĐOÁN

• Thường không có triệu chứng.
• Nồng độ aminotransferase tăng, gan to hoặc gan nhiễm mỡ trên siêu âm.
• Gan nhiễm mỡ đại thế chủ yếu có hoặc không có viêm và xơ hóa trên sinh thiết gan.

Đại cương

Bệnh gan nhiễm mỡ (SLD) là thuật ngữ chung cho tình trạng mỡ gan quá mức. MASLD chỉ ra sự hiện diện của ít nhất một thành phần của hội chứng chuyển hóa trong bối cảnh SLD: thừa cân hoặc béo phì, đái tháo đường type 2, rối loạn điều hòa glucose, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu (thường là HDL giảm). MASLD (trước đây là NAFLD) được ước tính ảnh hưởng đến 36% dân số người lớn Hoa Kỳ và tỷ lệ mắc mới đã tăng ít nhất năm lần kể từ cuối những năm 1990. Ngay cả thanh thiếu niên và người trẻ tuổi cũng có thể bị ảnh hưởng. Nguyên nhân chính của MASLD là béo phì (hiện diện ở 40% hoặc hơn bệnh nhân mắc), đái tháo đường (ở 20% hoặc hơn) và tăng triglycerid máu (ở 20% hoặc hơn) cùng với kháng insulin như một phần của hội chứng chuyển hóa. Hơn nữa, hơn 25% bệnh nhân tiêu thụ ít nhất 20 g rượu mỗi ngày và thuật ngữ bệnh gan do chuyển hóa và rượu (MetALD) được sử dụng cho nhóm bệnh nhân này. Nguy cơ MASLD ở người mắc hội chứng chuyển hóa cao gấp 4 đến 11 lần so với người không có kháng insulin. Người không béo phì (thường là người châu Á) chiếm 7-20% số người mắc NAFLD và có các đặc điểm chuyển hóa điển hình của kháng insulin. Các nguyên nhân khác gây gan nhiễm mỡ bao gồm corticosteroid, amiodarone, diltiazem, methotrexate, tamoxifen, irinotecan, oxaliplatin, liệu pháp kháng virus, chất độc (vinyl chloride, carbon tetrachloride, phosphorus vàng), các bệnh lý nội tiết như hội chứng Cushing và suy tuyến yên, hội chứng buồng trứng đa nang, suy giáp, giảm betalipoprotein máu và các rối loạn chuyển hóa khác, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (với thiếu oxy gián đoạn mạn tính), tiêu thụ quá nhiều fructose trong chế độ ăn, suy dinh dưỡng, đói và hội chứng nuôi dưỡng lại, và dinh dưỡng toàn phần qua đường tĩnh mạch. Nguy cơ MASLD tăng ở người mắc bệnh vẩy nến và dường như tương quan với hoạt động của bệnh vẩy nến. Tiêu thụ nước ngọt và thịt đỏ, các chất ô nhiễm không khí xung quanh và cắt túi mật đã được báo cáo có liên quan đến MASLD. Hoạt động thể chất bảo vệ chống lại sự phát triển của MASLD.

Ngoài gan nhiễm mỡ đại thể, các đặc điểm mô học có thể bao gồm thâm nhiễm khu trú bởi bạch cầu đa nhân trung tính và hyalin Mallory, một hình ảnh không thể phân biệt với viêm gan do rượu và được gọi là viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MASH), ảnh hưởng đến 3-6% dân số Hoa Kỳ và dẫn đến xơ gan ở khoảng 20% số người mắc. Ở bệnh nhân MASLD, tuổi già, béo phì và đái tháo đường là các yếu tố nguy cơ của xơ hóa gan tiến triển và xơ gan, trong khi uống cà phê làm giảm nguy cơ. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của MASLD cao hơn ở nam so với nữ trong độ tuổi sinh sản, nhưng sau mãn kinh, tần suất cao hơn ở nữ so với nam, gợi ý estrogen có tác dụng bảo vệ. Tuy nhiên, ở phụ nữ, sử dụng hormone tổng hợp (thuốc tránh thai và liệu pháp thay thế hormone) làm tăng mức độ nghiêm trọng về mô học của MASH. Xơ gan do MASH dường như không phổ biến ở người da đen. Những người mắc MASLD có nguy cơ cao hơn đối với CVD, CKD và ung thư đại trực tràng.

Gan nhiễm mỡ vi thể thấy trong hội chứng Reye, độc tính do didanosine, stavudine, linezolid, axit valproic hoặc tetracycline liều cao; và gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ và có thể dẫn đến suy gan cấp.

Biểu hiện lâm sàng

A. Triệu chứng và Dấu hiệu

Hầu hết bệnh nhân MASLD không có triệu chứng hoặc có khó chịu nhẹ vùng hạ sườn phải. Gan to hiện diện ở tới 75% bệnh nhân, nhưng các dấu hiệu của bệnh gan mạn tính không phổ biến. Các dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa thường biểu thị xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan nhưng đôi khi xảy ra ở bệnh nhân xơ hóa nhẹ hoặc không có và gan nhiễm mỡ nặng.

B. Xét nghiệm

Xét nghiệm có thể cho thấy nồng độ aminotransferase và phosphatase kiềm tăng nhẹ; tuy nhiên, các giá trị xét nghiệm có thể bình thường ở tới 80% người bị gan nhiễm mỡ. Trái ngược với bệnh gan liên quan đến rượu, tỷ lệ ALT/AST hầu như luôn lớn hơn 1,0 trong MASLD, nhưng tỷ lệ này giảm, thường xuống dưới 1,0, khi xơ hóa tiến triển và xơ gan phát triển. ANA hoặc kháng thể cơ trơn và nồng độ ferritin huyết thanh tăng có thể được phát hiện ở 30% bệnh nhân MASH. Thiếu sắt cũng phổ biến và liên quan đến giới tính nữ, béo phì, tăng vòng eo, đái tháo đường và những người da đen hoặc người Mỹ bản địa.

C. Chẩn đoán hình ảnh

Gan nhiễm mỡ đại thể có thể được phát hiện trên siêu âm, CT hoặc MRI. Tuy nhiên, hình ảnh không phân biệt được gan nhiễm mỡ với viêm gan nhiễm mỡ hoặc phát hiện xơ hóa. Khi có sẵn, thông số suy giảm có kiểm soát đo trong quá trình đo độ đàn hồi nhất thời, phần mỡ qua MRI – mật độ proton hoặc quang phổ cộng hưởng từ cho phép định lượng hàm lượng mỡ gan và dường như tương quan với nguy cơ tiến triển xơ hóa; đo độ đàn hồi siêu âm hoặc cộng hưởng từ để đánh giá độ cứng gan có thể được sử dụng để ước tính xơ hóa gan.

D. Sinh thiết gan và điểm số nguy cơ

Sinh thiết gan qua da có giá trị chẩn đoán và từng là cách tiếp cận tiêu chuẩn để đánh giá mức độ viêm và xơ hóa. Cần cân nhắc rủi ro của thủ thuật với tác động của thông tin bổ sung đối với quyết định quản lý và đánh giá tiên lượng. Sinh thiết gan nói chung không được khuyến nghị ở những người không có triệu chứng với gan nhiễm mỡ tình cờ phát hiện trên hình ảnh nhưng kết quả xét nghiệm sinh hóa gan bình thường. Phổ mô học của MASLD bao gồm gan nhiễm mỡ, xơ hóa cửa đơn độc, viêm gan nhiễm mỡ và xơ gan. Các phương pháp tiếp cận không xâm lấn để đánh giá xơ hóa hiện được ưa chuộng, với sinh thiết gan được dành riêng khi kết quả xét nghiệm không xâm lấn không kết luận. Do tính đơn giản, điểm FIB-4 thường được sử dụng để loại trừ xơ hóa tiến triển. Nó dựa trên tuổi, số lượng tiểu cầu và nồng độ AST và ALT huyết thanh và nên được lặp lại mỗi 1-2 năm. Một điểm số nguy cơ khác cho xơ hóa tiến triển, Điểm Xơ hóa NAFLD (https://www.mdcalc.com/calc/3081/nafld-non-alcoholic-fatty-liverdisease-fibrosis-score) dựa trên tuổi, tăng đường huyết, BMI, số lượng tiểu cầu, albumin và tỷ lệ AST/ALT, có giá trị tiên đoán dương trên 80% và xác định bệnh nhân có nguy cơ biến chứng liên quan đến gan và tử vong tăng. Một hệ thống điểm số lâm sàng để dự đoán khả năng MASH ở người béo phì bệnh lý bao gồm sáu yếu tố dự đoán: tăng huyết áp, đái tháo đường type 2, ngưng thở khi ngủ, AST > 27 U/L (0,54 mckat/L), ALT > 27 U/L (0,54 mckat/L) và chủng tộc không phải da đen. Điểm Xơ hóa Gan Tăng cường (ELF), bao gồm chất ức chế metalloproteinase mô 1, propeptide aminoterminal của procollagen loại III và axit hyaluronic, cho thấy tương quan tốt với giai đoạn xơ hóa và ngày càng được sử dụng khi điểm FIB-4 tăng. Đo độ cứng gan bằng kỹ thuật đo đàn hồi là một phương pháp khác để đánh giá giai đoạn xơ hóa khi điểm FIB-4 tăng; nói chung, kết quả có thể kém chính xác hơn ở người béo phì so với người không béo phì.

Điều trị

Điều trị bao gồm thay đổi lối sống để loại bỏ hoặc điều chỉnh các yếu tố gây bệnh thường trong bối cảnh phòng khám đa chuyên khoa. Giảm cân, hạn chế calo và fructose trong chế độ ăn, tăng chất xơ và tập thể dục vừa phải (thông qua giảm béo bụng) thường cải thiện các xét nghiệm sinh hóa gan và gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân béo phì có MASLD. Chế độ ăn Địa Trung Hải có thể giảm mỡ gan mà không cần giảm cân và thường được khuyến nghị. Nhịn ăn gián đoạn có vẻ có lợi. Nói chung, giảm 5% trọng lượng cơ thể có vẻ cần thiết để cải thiện gan nhiễm mỡ, giảm ≥ 7% cải thiện viêm gan nhiễm mỡ và giảm ≥ 10% cải thiện xơ hóa. Tập thể dục có thể làm giảm mỡ gan dù giảm cân ít hoặc không giảm và không giảm nồng độ ALT. Tập kháng lực và tập thể dục nhịp điệu có hiệu quả tương đương trong việc giảm hàm lượng mỡ gan ở bệnh nhân MASLD và đái tháo đường type 2. Mặc dù khuyến cáo tránh rượu, nhưng uống rượu vang vừa phải có thể không có hại ở người không hút thuốc.

Các loại thuốc khác nhau để điều trị MASH đang được nghiên cứu. Vitamin E 800 IU/ngày (để giảm stress oxy hóa) dường như có lợi ở bệnh nhân NASH không bị đái tháo đường. Có tranh cãi về việc vitamin E có làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới và đột quỵ xuất huyết hay không; hơn nữa, lợi ích thường không kéo dài. Thiazolidinedione làm đảo ngược kháng insulin và trong hầu hết các nghiên cứu liên quan, đã cải thiện cả nồng độ aminotransferase huyết thanh và đặc điểm mô học của viêm gan nhiễm mỡ nhưng dẫn đến tăng cân. Axit obeticholic, một chất chủ vận thụ thể farnesoid X đã được phê duyệt để điều trị PBC, đã được chứng minh là cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân MASH. Semaglutide và liraglutide, các chất tương tự glucagon-like protein-1, và tirzepatide, một chất chủ vận thụ thể polypeptide ức chế glucose phụ thuộc insulin, được sử dụng như liệu pháp giảm cân và đã cho thấy hiệu quả trong MASLD, mặc dù vẫn chưa rõ liệu các thuốc này có dẫn đến đảo ngược xơ hóa hay không. Vào năm 2024, FDA đã cấp phép tăng tốc cho resmetirom, một chất chủ vận thụ thể hormone tuyến giáp beta, cho bệnh nhân MASH và xơ hóa. Statin không chống chỉ định ở người mắc MASLD và có thể bảo vệ chống lại tiến triển mô học ở một số bệnh nhân. Phẫu thuật giảm béo có thể được xem xét ở bệnh nhân BMI > 35 và dẫn đến thoái lui mô học của MASH ở hầu hết bệnh nhân (nhưng xấu đi ở một số ít). Ghép gan được chỉ định ở các ứng viên thích hợp bị xơ gan tiến triển do MASH, là chỉ định ghép gan phổ biến thứ ba (và gia tăng nhanh nhất) tại Hoa Kỳ. Ghép gan cho MASH với xơ gan tiến triển có thể liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do CVD và nhiễm trùng huyết so với ghép gan cho các chỉ định khác.

Tiên lượng

Gan nhiễm mỡ thường có diễn tiến lành tính hoặc tiến triển chậm và có thể hồi phục dễ dàng khi ngừng rượu và điều trị các bệnh nền khác. Nếu không điều trị, xơ hóa tiến triển với tốc độ trung bình một giai đoạn mỗi 14 năm, với 20% bệnh nhân tiến triển nhanh hơn. Ở bệnh nhân MASLD, khả năng mắc MASH tăng bởi các yếu tố sau: béo phì, tuổi già, chủng tộc khác ngoài da đen, giới tính nữ, đái tháo đường, tăng huyết áp, nồng độ ALT hoặc AST cao hơn, tỷ lệ AST/ALT cao hơn, số lượng tiểu cầu thấp, nồng độ C-peptide lúc đói tăng và điểm số gan nhiễm mỡ trên siêu âm cao. MASH có thể liên quan đến xơ hóa gan trong 40% trường hợp với tốc độ tiến triển một giai đoạn mỗi 7 năm; xơ gan phát triển ở 9-25%; và xơ gan mất bù xảy ra ở 30-50% bệnh nhân xơ gan trong 10 năm. Diễn tiến có thể tích cực hơn ở người đái tháo đường so với người không đái tháo đường. Tại Hoa Kỳ, MASLD liên quan đến 8% tổng số tử vong và hơn một phần ba số ca tử vong liên quan đến bệnh gan và đái tháo đường. Tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân MASLD, tương quan với giai đoạn xơ hóa và là kết quả của CVD và ung thư (bao gồm HCC, ung thư đại trực tràng và ung thư vú) cũng như bệnh gan. Các yếu tố nguy cơ tử vong là tuổi già, giới tính nam, chủng tộc da trắng, biến thể 1148M của gen PNPLA3, hút thuốc, BMI cao hơn, tăng huyết áp, đái tháo đường, mất an ninh lương thực và giai đoạn xơ hóa tiến triển. Trong dân số chung, cả béo phì quá mức và giảm hoạt động đều là yếu tố dự đoán đáng kể về tử vong liên quan đến gan. Gan nhiễm mỡ là một yếu tố đồng thời cho tiến triển xơ hóa ở bệnh nhân với các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính, như viêm gan C, và MASLD dường như là một yếu tố nguy cơ của CKD. HCC là một biến chứng của xơ gan do MASH, giống như đối với các nguyên nhân xơ gan khác, và đã được báo cáo ngay cả khi không có xơ gan. NASH chiếm một tỷ lệ đáng kể các trường hợp được gọi là xơ gan không rõ nguyên nhân và có thể tái phát sau ghép gan. Béo phì trung tâm là một yếu tố nguy cơ độc lập gây tử vong do xơ gan từ bất kỳ nguyên nhân nào.

Khi nào cần giới thiệu

Giới thiệu bệnh nhân MASLD cần sinh thiết gan để chẩn đoán và những người có bằng chứng xơ hóa tiến triển để quản lý.

Bảng 18-6. Thuốc kháng virus tác động trực tiếp cho nhiễm HCV (theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).¹

Thuốc	Kiểu gen	Liều²	Chú thích
Chất ức chế NS3/4A Protease
Glecaprevir	1–6	300 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với pibrentasvir³ có hoặc không có ribavirin
Grazoprevir	1 và 4	100 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với elbasvir⁴
Paritaprevir	1 và 4	150 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với ombitasvir và dasabuvir; tăng cường với ritonavir (100 mg)⁵ cho kiểu gen 1b có xơ gan và kiểu gen 1a, dùng với ribavirin. Dùng kết hợp với ombitasvir, tăng cường ritonavir và ribavirin cho kiểu gen 4⁶
Simeprevir	1 và 4	150 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir
Voxilaprevir	1–6	100 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir và velpatasvir⁷
Chất ức chế NS5A
Daclatasvir⁸	1–6	60 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir (kiểu gen 1–6, có hoặc không có ribavirin tùy thuộc vào sự hiện diện của xơ gan) hoặc với asunaprevir (không có ở Hoa Kỳ)
Elbasvir	1 và 4	50 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với grazoprevir (xem ở trên)
Ledipasvir	1, 4–6	90 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir⁹
Ombitasvir	1 và 4	25 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với paritaprevir (tăng cường ritonavir) có hoặc không có dasabuvir và có hoặc không có ribavirin theo paritaprevir ở trên
Pibrentasvir	1–6	120 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với glecaprevir có hoặc không có ribavirin
Velpatasvir	1–6	100 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với sofosbuvir¹⁰; có thể dùng với sofosbuvir và voxilaprevir
Chất ức chế polymerase NS5B Nucleos(t)ide
Sofosbuvir	1–6	400 mg uống một lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với ribavirin (kiểu gen 2 và 3) hoặc với simeprevir (kiểu gen 1 và 4) hoặc với daclatasvir (tất cả kiểu gen) hoặc với ledipasvir (kiểu gen 1, 3 và 4) hoặc với velpatasvir (tất cả kiểu gen) hoặc với velpatasvir và voxilaprevir (tất cả kiểu gen)
Chất ức chế polymerase NS5B Non-Nucleos(t)ide
Dasabuvir	1 và 4	250 mg uống hai lần mỗi ngày	Dùng kết hợp với paritaprevir (tăng cường ritonavir) và ombitasvir có hoặc không có ribavirin theo paritaprevir ở trên

Chú thích bảng:
¹Các phác đồ được FDA phê duyệt tính đến đầu năm 2022.
²Phác đồ và thời gian điều trị ưu tiên có thể khác nhau tùy thuộc vào kiểu gen HCV, sự hiện diện hay không có xơ gan hoặc CKD, hoặc không đáp ứng với điều trị trước đó cho nhiễm HCV. Trong một số trường hợp được chọn, có thể cân nhắc xét nghiệm các đột biến thay thế liên quan đến đề kháng.
³Được tiếp thị với tên Mayvret.
⁴Được tiếp thị với tên Zepatier (Merck) cho nhiễm HCV kiểu gen 1 và 4.
⁵Được tiếp thị với tên Viekira Pak và Viekira XR (AbbVie).
⁶Được tiếp thị với tên Technivie (AbbVie).
⁷Được tiếp thị với tên Vosevi (Gilead Sciences).
⁸Được FDA phê duyệt để sử dụng với sofosbuvir trong nhiễm HCV kiểu gen 1 và 3 nhưng đã bị rút khỏi thị trường Hoa Kỳ vào năm 2019.
⁹Được tiếp thị với tên Harvoni (Gilead Sciences).
¹⁰Được tiếp thị với tên Epclusa (Gilead Sciences)

Bảng 18–7. Các phác đồ điều trị kháng virus tác động trực tiếp (DAA) đường uống được FDA phê duyệt ưu tiên cho nhiễm HCV.¹

Phác đồ	Chỉ định	Thời gian điều trị ở bệnh nhân chưa từng điều trị và không xơ gan (tuần)
Glecaprevir và pibrentasvir	Genotype 1–6 và genotype 1 đã từng điều trị bằng DAA	8
Sofosbuvir và velpatasvir	Genotype 1–6, và genotype 1b và 2 đã từng điều trị bằng DAA	12
Sofosbuvir, velpatasvir, và voxilaprevir	Genotype 1–6 đã từng điều trị bằng DAA	–

¹ Ghi chú: Dựa trên Hướng dẫn năm 2018 của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ/Hiệp hội Bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (AASLD/IDSA). Vào cuối năm 2019, hai phác đồ ưu tiên đã được đề xuất: glecaprevir và pibrentasvir trong 8 tuần (genotype 1–6) và sofosbuvir và velpatasvir trong 12 tuần (genotype 1, 2, 4, 5, 6). Xem Hướng dẫn HCV: Khuyến nghị về xét nghiệm, quản lý và điều trị viêm gan C tại http://www.hcvguidelines.org, truy cập ngày 17 tháng 12 năm 2021.

XƠ GAN

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH TRONG CHẨN ĐOÁN

• Hậu quả của tổn thương dẫn đến cả xơ hóa và các nốt tái tạo.
• Có thể hồi phục nếu loại bỏ được nguyên nhân.
• Các đặc điểm lâm sàng là hậu quả của rối loạn chức năng tế bào gan, shunt cửa-chủ và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Đại cương

Xơ gan là hậu quả của tổn thương tế bào gan kèm viêm dẫn đến cả xơ hóa và các nốt tái tạo khắp gan. Tỷ lệ hiện mắc là 0,27% với ước tính 1,5 tỷ người mắc bệnh gan mạn tính và 2,14 triệu ca tử vong liên quan đến gan trên toàn thế giới (nguyên nhân đứng thứ 11). Tỷ lệ nhập viện vì xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa đang gia tăng tại Hoa Kỳ, và bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính có thời gian nằm viện lâu hơn, tái nhập viện nhiều hơn và ít được tiếp cận chăm sóc sau cấp tính hơn so với bệnh nhân mắc các bệnh mạn tính khác. Nguyên nhân bao gồm rượu; MASLD; viêm gan virus mạn tính; độc tính thuốc; bệnh gan tự miễn và chuyển hóa; và các rối loạn khác. Bệnh Celiac dường như có liên quan đến tăng nguy cơ xơ gan. Nhiều bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (ví dụ, viêm gan mạn tính và sử dụng rượu) và có thể có khuynh hướng di truyền. Người Mỹ gốc Mexico và người da đen có tần suất xơ gan cao hơn người da trắng do tỷ lệ các yếu tố nguy cơ cao hơn. Ở những người có nguy cơ tổn thương gan tăng (ví dụ, sử dụng nhiều rượu, béo phì, thừa sắt), uống cà phê và trà nhiều hơn và sử dụng statin làm giảm nguy cơ xơ gan.

Về mặt lâm sàng, xơ gan được coi là tiến triển qua ba giai đoạn tương quan với độ dày của vách xơ: còn bù, còn bù có giãn tĩnh mạch và mất bù (cổ trướng, chảy máu giãn tĩnh mạch, bệnh não hoặc vàng da).

Cần chẩn đoán suy gan cấp trên nền mạn tính ở bệnh nhân xơ gan và mất bù cấp tính (cổ trướng mới hoặc nặng hơn, xuất huyết tiêu hóa, bệnh não rõ, vàng da tắc mật không do tắc nghẽn nặng hơn hoặc nhiễm trùng kèm suy tạng khác). Các yếu tố thúc đẩy bao gồm nhiễm trùng, mất ổn định huyết động, sử dụng nhiều rượu và độc tính gan do thuốc.

Biểu hiện lâm sàng

A. Triệu chứng và Dấu hiệu

Các đặc điểm lâm sàng của xơ gan là hậu quả của rối loạn chức năng tế bào gan, shunt cửa-chủ và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân có thể không có triệu chứng trong thời gian dài. Khởi phát triệu chứng có thể âm thầm hoặc ít gặp hơn là đột ngột. Mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, chuột rút cơ và giảm cân là phổ biến. Trong xơ gan tiến triển, chán ăn thường hiện diện và có thể rất nặng, kèm buồn nôn và đôi khi nôn, cũng như giảm sức mạnh cơ và khả năng gắng sức. Đau bụng có thể hiện diện và liên quan đến gan to và căng bao Glisson hoặc do cổ trướng. Thoát vị thành bụng xảy ra ở 20% người bị xơ gan. Rối loạn kinh nguyệt (thường là vô kinh), rối loạn cương dương, giảm ham muốn tình dục, vô sinh và nữ hóa tuyến vú có thể xảy ra. Nôn ra máu là triệu chứng khởi đầu ở 15-25%. Nguy cơ té ngã tăng ở bệnh nhân xơ gan và té ngã có liên quan đến tử vong.

Biểu hiện trên da bao gồm giãn mạch hình nhện (luôn ở nửa trên cơ thể), ban đỏ lòng bàn tay (đỏ lốm đốm ở mô cái và mô út), co rút Dupuytren và móng Terry. Bằng chứng thiếu vitamin (viêm lưỡi và viêm mép) thường gặp. Giảm cân, suy mòn (do thiểu cơ) và biểu hiện bệnh mạn tính hiện diện trong xơ gan tiến triển. Vàng da — thường không phải dấu hiệu ban đầu — lúc đầu nhẹ, tăng dần mức độ nghiêm trọng trong giai đoạn sau của bệnh. Trong 70% trường hợp, gan to, có thể sờ thấy và chắc nếu không cứng, và có bờ sắc hoặc dạng nốt; thùy trái có thể chiếm ưu thế. Lách to hiện diện trong 35-50% trường hợp và có liên quan đến tăng nguy cơ biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Các tĩnh mạch nông của bụng và ngực giãn ra, phản ánh sự cản trở trong gan đối với dòng máu tĩnh mạch cửa, cũng như giãn tĩnh mạch trực tràng. Các tĩnh mạch thành bụng đầy từ dưới lên khi bị nén. Cổ trướng, tràn dịch màng phổi, phù ngoại vi và bầm tím là các dấu hiệu muộn. Cổ trướng được phân loại là độ 1, hoặc nhẹ, khi chỉ phát hiện được bằng siêu âm; độ 2, hoặc trung bình, khi liên quan đến chướng bụng đối xứng; và độ 3, hoặc nặng, khi liên quan đến chướng bụng rõ rệt. Bệnh não, đặc trưng bởi đảo ngược ngày-đêm, dấu hiệu vỗ cánh (asterixis), run, nói khó, mê sảng, buồn ngủ và cuối cùng là hôn mê, cũng xảy ra muộn trong diễn biến; nó có thể hồi phục khi bị thúc đẩy bởi một tổn thương tế bào gan cấp tính hoặc một đợt chảy máu tiêu hóa hoặc nhiễm trùng. Sốt hiện diện ở tới 35% bệnh nhân và thường phản ánh viêm gan do rượu kèm theo, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát hoặc một nhiễm trùng kẽ khác.

B. Xét nghiệm

Các bất thường xét nghiệm hoặc không có hoặc tối thiểu trong xơ gan sớm hoặc còn bù. Thiếu máu, một phát hiện thường gặp, thường là hồng cầu to; nguyên nhân bao gồm ức chế tạo hồng cầu do rượu cũng như thiếu folate, tan máu, lách to và mất máu tiềm ẩn hoặc rõ ràng từ đường tiêu hóa. Số lượng bạch cầu có thể thấp, phản ánh lách to, hoặc cao, gợi ý nhiễm trùng. Giảm tiểu cầu, giảm tế bào máu phổ biến nhất ở bệnh nhân xơ gan, là thứ phát do ức chế tủy do rượu, nhiễm trùng huyết, thiếu folate hoặc cô lập lách. Kéo dài thời gian prothrombin có thể do giảm nồng độ các yếu tố đông máu (ngoại trừ yếu tố VIII). Tuy nhiên, nguy cơ chảy máu tương quan kém với thời gian prothrombin do các bất thường đồng thời của tiêu sợi huyết, và ở bệnh nhân nhập viện dưới 45 tuổi, xơ gan có liên quan đến tăng nguy cơ VTE.

Hóa sinh máu phản ánh tổn thương và rối loạn chức năng tế bào gan, biểu hiện bằng tăng nhẹ AST và phosphatase kiềm và tăng dần bilirubin. Albumin huyết thanh giảm khi bệnh tiến triển; nồng độ gamma-globulin tăng và có thể cao như trong viêm gan tự miễn. Nguy cơ đái tháo đường tăng ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt khi liên quan đến nhiễm HCV, nghiện rượu, bệnh hemochromatosis hoặc MASLD. Thiếu vitamin D đã được báo cáo ở tới 91% bệnh nhân xơ gan. Trong xơ gan do mọi nguyên nhân, những điều sau đây phổ biến: (1) đáp ứng co bóp và nhịp tim của tim đối với tập thể dục, căng thẳng và thuốc bị suy giảm, (2) kéo dài khoảng QT trong bối cảnh tuần hoàn tăng động, và (3) rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trong trường hợp không có nguyên nhân bệnh tim đã biết khác ("bệnh cơ tim do xơ gan"). Suy thượng thận tương đối dường như phổ biến ở bệnh nhân xơ gan tiến triển, ngay cả khi không có nhiễm trùng huyết và ở những người bị suy gan cấp trên nền mạn tính.

C. Chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm hữu ích để đánh giá kích thước gan và phát hiện cổ trướng hoặc các nốt gan, bao gồm cả HCC nhỏ. Cùng với nghiên cứu Doppler, nó có thể xác định sự thông suốt của các tĩnh mạch lách, cửa và gan. Các nốt gan được mô tả đặc điểm thêm bằng CT hoặc MRI có cản quang. Các nốt không xác định được ác tính có thể được sinh thiết dưới hướng dẫn siêu âm hoặc CT.

D. Sinh thiết gan

Sinh thiết gan có thể cho thấy xơ gan không hoạt động (xơ hóa với các nốt tái tạo) mà không có đặc điểm cụ thể gợi ý nguyên nhân cơ bản. Ngoài ra, có thể có thêm các đặc điểm của bệnh gan liên quan đến rượu, viêm gan mạn tính, MASH hoặc các nguyên nhân cụ thể khác của xơ gan. Sinh thiết gan thường được thực hiện bằng kỹ thuật có hướng dẫn siêu âm nhưng có thể được thực hiện bằng nội soi ổ bụng hoặc ở bệnh nhân có rối loạn đông máu và cổ trướng, bằng phương pháp xuyên tĩnh mạch cảnh hoặc siêu âm nội soi. Sự kết hợp các xét nghiệm máu thông thường (ví dụ, AST, số lượng tiểu cầu), bao gồm xét nghiệm FibroSure, dấu ấn huyết thanh của xơ hóa gan (ví dụ, axit hyaluronic, propeptide aminoterminal của collagen loại III, chất ức chế mô của matrix metalloproteinase 1) và đo độ đàn hồi siêu âm hoặc cộng hưởng từ là các lựa chọn thay thế tiềm năng cho sinh thiết gan để chẩn đoán hoặc loại trừ xơ gan. Ví dụ, ở những người bị viêm gan C mạn tính, điểm FibroSure hoặc đo độ đàn hồi thấp loại trừ xơ hóa tiến triển một cách đáng tin cậy, điểm cao dự đoán xơ hóa tiến triển một cách đáng tin cậy và điểm trung gian không kết luận. Sự kết hợp giữa độ cứng gan tăng và số lượng tiểu cầu dưới 150.000/mcl (150 × 10⁹/L) là một chỉ báo của tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng và là chỉ định để sàng lọc giãn tĩnh mạch thực quản.

E. Các xét nghiệm khác

Nội soi dạ dày thực quản tá tràng xác nhận sự hiện diện của giãn tĩnh mạch và phát hiện các nguyên nhân cụ thể gây chảy máu ở thực quản, dạ dày và tá tràng gần. Trong các trường hợp được chọn, đo áp lực tĩnh mạch gan bít có thể xác định sự hiện diện và nguyên nhân của tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Chẩn đoán phân biệt

Các nguyên nhân phổ biến nhất của xơ gan là rượu, nhiễm HCV hoặc HBV mạn tính và MASLD. Bệnh Hemochromatosis là rối loạn di truyền được xác định phổ biến nhất. Các bệnh khác liên quan đến xơ gan bao gồm bệnh Wilson, thiếu hụt alpha-1-antitrypsin (alpha-1-antiprotease) và bệnh Celiac. PBC xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ so với nam giới. Xơ gan ứ mật thứ phát có thể do tắc nghẽn đường mật mạn tính do sỏi, hẹp hoặc ung thư. Suy tim và viêm màng ngoài tim co thắt có thể dẫn đến xơ hóa gan ("xơ gan do tim") phức tạp bởi cổ trướng. Giãn mạch xuất huyết di truyền có thể dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa do shunt cửa-chủ và biến đổi dạng nốt của gan cũng như suy tim cung lượng cao. Nhiều trường hợp xơ gan là "không rõ nguyên nhân", trong đó MASLD không được nhận biết có thể đóng một vai trò.

Biến chứng

Chảy máu đường tiêu hóa trên có thể xảy ra từ giãn tĩnh mạch, giãn mạch hang vị dạ dày, bệnh lý tăng áp lực tĩnh mạch cửa dạ dày hoặc loét dạ dày tá tràng (xem Chương 17). Giãn tĩnh mạch cũng có thể do huyết khối tĩnh mạch cửa, có thể làm phức tạp xơ gan. Suy gan có thể bị thúc đẩy bởi nghiện rượu, phẫu thuật và nhiễm trùng. Rối loạn chức năng tế bào Kupffer gan (hệ võng mạc nội mô) và giảm hoạt động opsonin dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng toàn thân (có thể tăng thêm do sử dụng PPI, làm tăng tỷ lệ tử vong lên gấp bốn lần). Các nhiễm trùng này bao gồm nhiễm trùng bệnh viện, có thể được phân loại là nhiễm trùng máu tự phát, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng phổi, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, nhiễm Clostridium difficile và nhiễm trùng liên quan đến can thiệp. Các nhiễm trùng bệnh viện này ngày càng do vi khuẩn kháng đa thuốc gây ra. Loãng xương xảy ra ở 12-55% bệnh nhân xơ gan. Nguy cơ HCC tăng lên rất nhiều ở người bị xơ gan (xem Chương 41). Giãn tĩnh mạch, cổ trướng và bệnh não có thể phát sinh khi có tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng (gradient áp lực tĩnh mạch gan > 10 mmHg).

Điều trị

A. Các biện pháp chung

Điều quan trọng nhất là cai rượu. Chế độ ăn nên ngon miệng, có đủ calo (20-40 kcal/kg cân nặng/ngày tùy thuộc vào BMI của bệnh nhân và sự hiện diện hay không có suy dinh dưỡng) và protein (1,2 - 1,5 g/kg/ngày tùy thuộc vào sự hiện diện hay không có suy dinh dưỡng) và nếu giữ nước, hạn chế natri. Khi có bệnh não gan, nên giảm lượng protein xuống không dưới 60-80 g/ngày. Bổ sung vitamin là mong muốn. Chuột rút cơ có thể được cải thiện bằng L-carnitine 300 mg uống bốn lần một ngày, canxi, quinidine, baclofen, thuốc giãn cơ, nước dưa muối hoặc albumin truyền tĩnh mạch. Ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng, carvedilol, một thuốc chẹn thụ thể beta không chọn lọc có hoạt tính chẹn alpha-1, dường như làm giảm tần suất các biến cố mất bù, mặc dù nó có thể gây hạ huyết áp, đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan mất bù. Bệnh nhân xơ gan nên được tiêm vắc-xin HAV, HBV, phế cầu và COVID-19 và vắc-xin cúm hàng năm. Ghép gan ở các ứng viên thích hợp có tính chất chữa bệnh. Phối hợp chăm sóc và chăm sóc giảm nhẹ, khi thích hợp, đã được chứng minh là cải thiện kết quả và giảm tỷ lệ tái nhập viện.

B. Điều trị các biến chứng

1. Cổ trướng và phù nề

Chọc dò chẩn đoán được chỉ định cho bệnh nhân bị cổ trướng mới hoặc đã nhập viện vì biến chứng của xơ gan; nó làm giảm tỷ lệ tử vong, đặc biệt nếu được thực hiện trong vòng 12 giờ kể từ khi nhập viện. Các biến chứng nghiêm trọng của chọc dò, bao gồm chảy máu, nhiễm trùng hoặc thủng ruột, xảy ra trong 1,6% thủ thuật và có liên quan đến chọc dò điều trị (so với chẩn đoán) và có thể với Child-Pugh loại C, số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mL (50 × 10⁹/L) và xơ gan do rượu. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có rối loạn đông máu, không cần truyền máu dự phòng trước chọc dò. Ngoài số lượng tế bào và cấy, nồng độ albumin dịch cổ trướng nên được xác định: gradient albumin huyết thanh-dịch cổ trướng (albumin huyết thanh trừ albumin dịch cổ trướng) ≥ 1,1 gợi ý tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Nồng độ adenosine deaminase dịch cổ trướng tăng gợi ý viêm phúc mạc do lao, nhưng độ nhạy của xét nghiệm giảm ở bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Đôi khi, cổ trướng do xơ gan là dạng dưỡng chấp (giàu triglycerid); các nguyên nhân khác của cổ trướng dưỡng chấp là ung thư, lao và phẫu thuật bụng gần đây hoặc chấn thương.

Ở những người bị cổ trướng, nồng độ natri trong nước tiểu thường dưới 10 mEq/L (10 mmol/L). Bài tiết nước tự do cũng bị suy giảm trong xơ gan và hạ natri máu có thể phát triển.

Ở tất cả bệnh nhân bị cổ trướng do xơ gan, lượng natri trong chế độ ăn ban đầu có thể bị hạn chế xuống 2000 mg/ngày; lượng natri có thể được nới lỏng một chút sau khi lợi tiểu. NSAID chống chỉ định và nên tránh aminoglycoside, thuốc ức chế ACE và thuốc đối kháng angiotensin II. Ở một số bệnh nhân, cổ trướng giảm nhanh chóng chỉ với nghỉ ngơi tại giường và hạn chế natri trong chế độ ăn. Lượng dịch thường bị hạn chế (xuống 800 - 1000 mL/ngày) ở bệnh nhân hạ natri máu. Điều trị hạ natri máu nặng (natri huyết thanh dưới 120 mEq/L [120 mmol/L]) bằng thuốc đối kháng thụ thể vasopressin (ví dụ, conivaptan đường tĩnh mạch 20 mg hàng ngày) có thể được xem xét, nhưng điều trị như vậy đắt tiền, gây khát và không cải thiện sống sót; tolvaptan đường uống chống chỉ định ở bệnh nhân bệnh gan do khả năng gây độc gan. Truyền albumin đường tĩnh mạch dài hạn đã được báo cáo là cải thiện tỷ lệ sống sót sau 18 tháng ở bệnh nhân cổ trướng do xơ gan.

A. THUỐC LỢI TIỂU - Spironolactone, thường kết hợp với furosemide, nên được sử dụng ở bệnh nhân không đáp ứng với hạn chế muối đơn thuần. Liều spironolactone ban đầu là 100 mg uống hàng ngày và có thể tăng thêm 100 mg mỗi 3-5 ngày (lên đến liều tối đa thông thường hàng ngày là 400 mg/ngày, mặc dù liều cao hơn đã được sử dụng) cho đến khi đạt được lợi tiểu, thường được báo trước bởi sự gia tăng nồng độ natri trong nước tiểu. Nồng độ natri trong nước tiểu "tại chỗ" vượt quá nồng độ kali tương quan với bài tiết natri 24 giờ lớn hơn 78 mmol/ngày, dự đoán lợi tiểu ở bệnh nhân tuân thủ chế độ ăn hạn chế muối. Theo dõi tăng kali máu là rất quan trọng. Ở bệnh nhân không dung nạp spironolactone do tác dụng phụ, chẳng hạn như nữ hóa tuyến vú đau, amiloride (một thuốc lợi tiểu giữ kali khác) có thể được sử dụng với liều khởi đầu 5-10 mg uống hàng ngày. Lợi tiểu được tăng cường bằng cách thêm một thuốc lợi tiểu quai như furosemide với liều ban đầu 40 mg hàng ngày. Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu mạnh này sẽ duy trì tác dụng ngay cả khi GFR giảm, dẫn đến tăng ure huyết trước thận. Liều furosemide đường uống được tăng cùng với spironolactone và dao động từ 40 mg/ngày đến 160 mg/ngày. Huyết áp, lượng nước tiểu, tình trạng tâm thần và chất điện giải huyết thanh (đặc biệt là kali) nên được theo dõi ở bệnh nhân dùng thuốc. Mục tiêu giảm cân ở bệnh nhân cổ trướng không kèm phù ngoại vi không được quá 1 - 1,5 lb/ngày (0,5 - 0,7 kg/ngày).

B. CHỌC DÒ LƯỢNG LỚN - Ở bệnh nhân cổ trướng lớn và suy hô hấp hoặc cổ trướng kháng thuốc lợi tiểu ("kháng thuốc lợi tiểu") hoặc gây ra tác dụng phụ không dung nạp được của thuốc lợi tiểu ("không kiểm soát được bằng thuốc lợi tiểu") (ảnh hưởng đến 5-10% bệnh nhân xơ gan và cổ trướng), chọc dò lượng lớn (hơn 5 L) có hiệu quả. Albumin đường tĩnh mạch đồng thời với liều 6-8 g/L dịch cổ trướng được lấy ra giúp bảo vệ thể tích nội mạch và có thể ngăn ngừa rối loạn chức năng tuần hoàn sau chọc dò, mặc dù tính hữu ích của phương pháp này đang được tranh luận và albumin đắt tiền. Chọc dò lượng lớn có thể được lặp lại hàng ngày cho đến khi cổ trướng được giải quyết phần lớn và có thể làm giảm nhu cầu nhập viện. Nếu có thể, nên tiếp tục dùng thuốc lợi tiểu với hy vọng ngăn ngừa cổ trướng tái phát.

C. SHUNT CỬA CHỦ TRONG GAN QUA TĨNH MẠCH CẢNH (TIPS) - TIPS là một phương pháp điều trị hiệu quả cho chảy máu giãn tĩnh mạch kháng với liệu pháp tiêu chuẩn (ví dụ, thắt vòng qua nội soi) và đã cho thấy lợi ích trong điều trị cổ trướng kháng trị nặng, đặc biệt ở bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu tối đa cần ít nhất ba lần chọc dò lượng lớn mỗi năm. Kỹ thuật này bao gồm việc đặt một giá đỡ kim loại có thể mở rộng giữa một nhánh của tĩnh mạch gan và tĩnh mạch cửa qua một ống thông được đưa vào qua tĩnh mạch cảnh trong. Tăng bài tiết natri qua thận và kiểm soát cổ trướng kháng thuốc lợi tiểu có thể đạt được trong khoảng 75% các trường hợp được chọn. Tỷ lệ thành công thấp hơn ở bệnh nhân có CKD tiềm ẩn. TIPS có thể được xem xét cho tràn dịch màng phổi gan kháng trị (dịch cổ trướng di chuyển qua cơ hoành vào khoang màng phổi); nội soi lồng ngực có hỗ trợ video với làm dính màng phổi bằng talc có thể có hiệu quả khi TIPS chống chỉ định. Các biến chứng của TIPS bao gồm bệnh não gan trong 20-30% trường hợp, nhiễm trùng, hẹp shunt ở tới 60% trường hợp và tắc shunt ở tới 30% trường hợp khi sử dụng giá đỡ trần; giá đỡ bọc polytetrafluoroethylene có tỷ lệ thông suốt lâu dài 80-90%. Thông suốt lâu dài thường đòi hỏi phải sửa chữa shunt định kỳ. Trong hầu hết các trường hợp, có thể duy trì thông suốt bằng nong bóng, tiêu sợi huyết tại chỗ hoặc đặt thêm giá đỡ. TIPS đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân cần kiểm soát chảy máu giãn tĩnh mạch hoặc cổ trướng trong thời gian ngắn cho đến khi có thể thực hiện ghép gan. Ở bệnh nhân cổ trướng kháng trị, TIPS giúp giảm tỷ lệ tái phát cổ trướng và hội chứng gan thận nhưng tỷ lệ bệnh não gan cao hơn (tần suất giảm với rifaximin dự phòng) so với chọc dò lượng lớn lặp lại; lợi ích đối với thiểu cơ và sống sót đã được chứng minh. CKD, rối loạn chức năng tâm trương thất, bệnh não kháng trị và tăng bilirubin máu (lớn hơn 5 mg/dL [85,5 mcmol/L]) có liên quan đến tử vong sau TIPS, và bệnh nhân có bilirubin huyết thanh > 3 mg/dL (50 mcmol/L), tiểu cầu < 75.000/mL (75 × 10⁹/L), bệnh não từ trước, nhiễm trùng hoạt động, suy tim nặng hoặc tăng áp động mạch phổi nặng có thể không được hưởng lợi từ TIPS.

2. Viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát - Chủ đề này được đề cập trong Chương 17.

3. Hội chứng gan thận - Hội chứng gan thận xảy ra ở tới 10% bệnh nhân xơ gan tiến triển và cổ trướng. Nó được đặc trưng bởi tăng ure huyết (tăng nồng độ creatinine huyết thanh > 0,3 mg/dL [26,5 mcmol/L]) trong vòng 48 giờ hoặc tăng 50% hoặc hơn so với giá trị ban đầu trong vòng 7 ngày trước đó hoặc lượng nước tiểu dưới 0,5 mL/kg/giờ trong 6 giờ hoặc lâu hơn trong trường hợp không có (1) sử dụng thuốc độc thận hiện tại hoặc gần đây, (2) dấu hiệu tổn thương thận cấu trúc đại thể, hoặc (3) sốc và chức năng thận không cải thiện sau 2 ngày ngừng thuốc lợi tiểu và bù dịch bằng albumin 1 g/kg tối đa 100 g/ngày. Thiểu niệu, hạ natri máu và nồng độ natri nước tiểu thấp là các đặc điểm điển hình. Hội chứng gan thận chỉ được chẩn đoán khi các nguyên nhân khác của AKI (bao gồm tăng ure huyết trước thận và ATN) đã được loại trừ. AKI - hội chứng gan thận (trước đây là hội chứng gan thận loại 1) thường liên quan đến ít nhất nhân đôi creatinine huyết thanh lên mức > 2,5 mg/dL (208,25 mcmol/L) hoặc giảm một nửa độ thanh thải creatinine xuống dưới 20 mL/phút (0,34 mL/giây/1,73 m² BSA) trong vòng chưa đầy 2 tuần. CKD (hoặc không phải AKI) - hội chứng gan thận (trước đây là hội chứng gan thận loại 2) tiến triển chậm hơn và mạn tính. Giảm cung lượng tim cấp tính thường là yếu tố thúc đẩy.

Đối với điều trị ban đầu của hội chứng gan thận, nên ngừng thuốc lợi tiểu và cung cấp albumin đường tĩnh mạch (1 g/kg vào ngày 1 tiếp theo là 20-40 g/ngày trong suốt thời gian điều trị). Bất kỳ một trong ba phác đồ y tế sau đây cũng có thể dẫn đến cải thiện lâm sàng và tăng sống sót ngắn hạn: (1) terlipressin đường tĩnh mạch (được FDA phê duyệt năm 2022); (2) norepinephrine đường tĩnh mạch; hoặc (3) midodrine đường uống cộng với octreotide, tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch. Các phác đồ này được dùng trong 7-14 ngày cho đến 24 giờ sau khi creatinine huyết thanh trở lại trong khoảng 0,3 mg/dL so với giá trị ban đầu trong 2 ngày liên tiếp. Liệu pháp terlipressin được ưu tiên và hiệu quả hơn midodrine. Các biến chứng bao gồm đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, khó thở và suy hô hấp. Midodrine đường uống 7,5 mg ba lần mỗi ngày, thêm vào thuốc lợi tiểu, làm tăng huyết áp và đã được báo cáo là chuyển đổi cổ trướng kháng thuốc lợi tiểu thành cổ trướng nhạy cảm với thuốc lợi tiểu. Kéo dài sống sót có liên quan đến việc sử dụng MARS (Hệ thống Tuần hoàn Hấp phụ Phân tử), một phương pháp lọc máu đã được sửa đổi giúp loại bỏ có chọn lọc các chất liên kết với albumin. Cải thiện chức năng thận có thể xảy ra sau khi đặt TIPS, mặc dù dữ liệu còn hạn chế; sống sót sau 1 năm được báo cáo là dự đoán bởi sự kết hợp của nồng độ bilirubin huyết thanh dưới 3 mg/dL (50 mcmol/L) và số lượng tiểu cầu lớn hơn 75.000/mL (75 × 10⁹/L).

Lọc máu tĩnh mạch liên tục và chạy thận nhân tạo có giá trị không chắc chắn trong hội chứng gan thận. Ghép gan là phương pháp điều trị được lựa chọn cuối cùng, nhưng nhiều bệnh nhân tử vong trước khi có được gan hiến tặng. Tỷ lệ tử vong tương quan với điểm MELD và sự hiện diện của đáp ứng viêm toàn thân. AKI - hội chứng gan thận thường không hồi phục ở bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân. Xác suất sống sót sau 3 tháng ở bệnh nhân xơ gan bị hội chứng gan thận (15%) thấp hơn so với suy thận liên quan đến nhiễm trùng (31%), giảm thể tích máu (46%) và bệnh thận nhu mô (73%).

4. Bệnh não gan - Bệnh não gan là tình trạng rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương do gan không thể giải độc các chất độc hại có nguồn gốc từ ruột vì rối loạn chức năng tế bào gan và shunt cửa-chủ. Phổ lâm sàng từ đảo ngược ngày-đêm và suy giảm trí tuệ nhẹ đến hôn mê. Bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn (trước đây là tối thiểu) không có triệu chứng lâm sàng có thể nhận biết nhưng biểu hiện thiếu hụt nhẹ về nhận thức, tâm lý vận động và sự chú ý trong các bài kiểm tra tâm lý tiêu chuẩn hóa và tăng tỷ lệ tai nạn giao thông. Các giai đoạn của bệnh não rõ bao gồm (1) lú lẫn nhẹ, (2) buồn ngủ, (3) sững sờ và (4) hôn mê. Một hệ thống phân giai đoạn sửa đổi được gọi là SONIC (Phổ Suy giảm Nhận thức Thần kinh trong Xơ gan) bao gồm không có, tiềm ẩn và bệnh não giai đoạn 2 đến 4. Amoniac là chất độc dễ xác định và đo lường nhất nhưng không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra rối loạn trạng thái tâm thần. Chảy máu vào đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể lượng protein trong ruột và thúc đẩy bệnh não. Các yếu tố thúc đẩy khác bao gồm táo bón, nhiễm kiềm và thiếu kali do thuốc lợi tiểu, opioid, thuốc an thần và thuốc ngủ; thuốc có chứa amoniac hoặc hợp chất amin; chọc dò dẫn đến giảm thể tích máu; nhiễm trùng gan hoặc toàn thân; và shunt cửa-chủ (bao gồm TIPS). Trong một nghiên cứu, các yếu tố nguy cơ gây bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan bao gồm nồng độ bilirubin huyết thanh cao hơn và sử dụng thuốc chẹn beta không chọn lọc, trong khi nồng độ albumin huyết thanh cao hơn và sử dụng statin có tác dụng bảo vệ. Chẩn đoán chủ yếu dựa trên phát hiện các triệu chứng và dấu hiệu đặc trưng, bao gồm dấu hiệu vỗ cánh (asterixis). Một ứng dụng điện thoại thông minh có tên EncephalApp sử dụng "Bài kiểm tra Stroop" (yêu cầu bệnh nhân nêu tên màu của một từ được viết thay vì chính từ đó, ngay cả khi từ đó là tên của một màu khác) đã được chứng minh là hữu ích để phát hiện bệnh não gan tiềm ẩn.

Lượng protein đường uống bị ngừng trong các đợt cấp tính. Khi bệnh nhân bắt đầu ăn uống trở lại, lượng protein nên là 60-80 g/ngày nếu dung nạp được; protein thực vật được dung nạp tốt hơn protein thịt. Cần kiểm soát chảy máu tiêu hóa và làm sạch máu khỏi đường tiêu hóa. Điều này có thể được thực hiện bằng 120 mL magnesi citrat uống hoặc qua ống thông mũi-dạ dày mỗi 3-4 giờ cho đến khi phân sạch máu hoặc bằng cách dùng lactulose. Giá trị của việc điều trị bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn vẫn chưa chắc chắn; các tác nhân probiotic có thể có một số lợi ích.

Lactulose, một loại xi-rô disaccharide tổng hợp không hấp thu, được vi khuẩn trong đại tràng tiêu hóa thành các axit béo chuỗi ngắn, dẫn đến axit hóa các chất trong đại tràng. Sự axit hóa này tạo điều kiện cho sự hình thành ion amoni trong phương trình NH₄⁺ ↔ NH₃ + H⁺; NH₄⁺ không hấp thu được, trong khi NH₃ có thể hấp thu và được cho là độc thần kinh. Lactulose cũng dẫn đến sự thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột sao cho có ít vi khuẩn tạo amoniac hơn. Khi dùng đường uống, liều lactulose ban đầu cho bệnh não gan cấp tính là 30 mL ba hoặc bốn lần mỗi ngày. Liều sau đó nên được điều chỉnh sao cho bệnh nhân đi tiêu 2-3 lần phân mềm mỗi ngày. Khi dùng qua đường trực tràng vì bệnh nhân không thể uống thuốc, liều là 200 g / 300 mL dưới dạng dung dịch lactulose trong nước muối hoặc sorbitol trong thụt lưu trong 30-60 phút; có thể lặp lại mỗi 4-6 giờ. Làm sạch ruột bằng dung dịch chuẩn bị nội soi polyethylen glycol cũng có hiệu quả ở bệnh nhân bị bệnh não gan rõ cấp tính và có thể được ưa thích hơn. Tiếp tục sử dụng lactulose sau một đợt bệnh não cấp tính làm giảm tần suất tái phát.

Hệ vi khuẩn đường ruột tạo amoniac cũng có thể được kiểm soát bằng kháng sinh đường uống. Thuốc không hấp thu rifaximin, 550 mg uống hai lần mỗi ngày, được ưu tiên và đã được chứng minh là duy trì lui bệnh và giảm nguy cơ tái nhập viện vì bệnh não gan trong khoảng thời gian 24 tháng, có hoặc không sử dụng đồng thời lactulose. Metronidazole, 250 mg uống ba lần mỗi ngày, cũng đã được chứng minh là có lợi. Những bệnh nhân không đáp ứng với lactulose đơn thuần có thể cải thiện khi thêm kháng sinh vào điều trị với lactulose.

Sử dụng thực phẩm chức năng đặc biệt giàu axit amin chuỗi nhánh thường không cần thiết ngoại trừ một số bệnh nhân không dung nạp được các chất bổ sung protein tiêu chuẩn. Nên tránh opioid và thuốc an thần được chuyển hóa hoặc bài tiết qua gan. Nếu kích động nghiêm trọng, oxazepam, 10-30 mg, không bị chuyển hóa qua gan, có thể được dùng thận trọng qua đường uống hoặc qua ống thông mũi-dạ dày. Nếu thiếu kẽm, nên bổ sung bằng kẽm sulfat đường uống 600 mg/ngày chia làm nhiều lần.

 

5. Rối loạn đông máu - Tình trạng giảm prothrombin máu do suy dinh dưỡng và thiếu vitamin K có thể được điều trị bằng vitamin K (ví dụ, phytonadione 5 mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch hàng ngày); tuy nhiên, điều trị này không hiệu quả khi sự tổng hợp các yếu tố đông máu bị suy giảm do bệnh gan. Trong những trường hợp như vậy, để điều chỉnh thời gian prothrombin kéo dài sẽ cần một lượng lớn huyết tương tươi đông lạnh (xem Chương 17). Vì tác dụng là nhất thời, giá trị của truyền huyết tương, ngay cả đối với chảy máu đang hoạt động hoặc trước một thủ thuật xâm lấn, đã bị đặt câu hỏi do những thay đổi đồng thời của các yếu tố chống cầm máu và vì nguy cơ chảy máu không tương quan với INR. Yếu tố VIIa tái tổ hợp hoạt hóa có thể là một lựa chọn thay thế nhưng đắt tiền và có nguy cơ biến chứng huyết khối 1-2%. Nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân xơ gan nguy kịch đã được chứng minh là tương quan với chảy máu khi nhập viện, số lượng tiểu cầu dưới 30.000/mL (30 × 10⁹/L), nồng độ fibrinogen dưới 60 mg/dL (1,764 mcmol/L) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa trên 100 giây. Ở bệnh nhân chảy máu đang hoạt động hoặc đang thực hiện thủ thuật xâm lấn, các mục tiêu quản lý theo một số hướng dẫn bao gồm giá trị hematocrit > 25%, số lượng tiểu cầu > 50.000/mL (50 × 10⁹/L) và nồng độ fibrinogen > 120 mg/dL (3,528 mcmol/L). Một chất tương tự thrombopoietin, ví dụ avatrombopag hoặc lusutrombopag, làm giảm nhu cầu truyền tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan có số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mL (50 × 10⁹/L) trải qua các thủ thuật xâm lấn nhưng phải được dùng ít nhất 3-5 ngày để số lượng tiểu cầu bắt đầu tăng.

6. Chảy máu từ giãn tĩnh mạch thực quản - Xem Chương 17.

7. Hội chứng gan phổi và tăng áp động mạch phổi - cửa chủ

Khó thở ở bệnh nhân xơ gan có thể do hạn chế phổi và xẹp phổi gây ra bởi cổ trướng lớn hoặc tràn dịch màng phổi gan. Hội chứng gan phổi - bộ ba gồm bệnh gan mạn tính, tăng gradient phế nang-động mạch khi bệnh nhân thở không khí phòng và giãn mạch trong phổi hoặc thông nối động-tĩnh mạch dẫn đến shunt trong phổi từ phải sang trái - xảy ra ở 5-32% bệnh nhân xơ gan. Bệnh nhân thường khó thở hơn (khó thở khi đứng) và giảm oxy máu động mạch (giảm oxy máu khi đứng) ở tư thế đứng so với tư thế nằm. Nên nghi ngờ chẩn đoán ở bệnh nhân xơ gan có nồng độ đo oxy xung 96% hoặc thấp hơn.

Siêu âm tim tăng cường cản quang là một xét nghiệm sàng lọc nhạy cảm để phát hiện giãn mạch phổi, trong khi xạ hình phổi với macroaggregated albumin đặc hiệu hơn và có thể được sử dụng để xác nhận chẩn đoán. HRCT có thể hữu ích để phát hiện các mạch máu phổi giãn có thể được nút mạch ở bệnh nhân giảm oxy máu nặng (PO₂ dưới 60 mm Hg [7,8 kPa]) đáp ứng kém với oxy bổ sung.

Điều trị nội khoa đã gây thất vọng. Liệu pháp oxy dài hạn được khuyến nghị cho bệnh nhân giảm oxy máu nặng. Hội chứng có thể đảo ngược với ghép gan, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau phẫu thuật do suy hô hấp giảm oxy máu nặng tăng ở bệnh nhân có PO₂ động mạch trước phẫu thuật dưới 44 mm Hg (5,9 kPa) hoặc shunt trong phổi đáng kể. TIPS có thể cung cấp giảm nhẹ cho bệnh nhân hội chứng gan phổi đang chờ ghép.

Tăng áp động mạch phổi - cửa chủ xảy ra ở 0,7% bệnh nhân xơ gan. Giới tính nữ, viêm gan tự miễn và biến thể di truyền của aromatase đã được báo cáo là các yếu tố nguy cơ. Shunt cửa-chủ tự phát lớn hiện diện ở nhiều bệnh nhân mắc và có liên quan đến việc thiếu đáp ứng với điều trị. Trong các trường hợp được xác nhận bằng thông tim phải, một số phương pháp điều trị có thể làm giảm tăng áp động mạch phổi và do đó tạo điều kiện cho ghép gan. Chúng bao gồm các prostaglandin epoprostenol, iloprost hoặc treprostinil (hai loại sau dễ sử dụng hơn); thuốc đối kháng thụ thể endothelin ambrisentan và macitentan (bosentan không còn được sử dụng do khả năng gây độc gan); thuốc ức chế phosphodiesterase-5 sildenafil, tadalafil hoặc vardenafil; chất chủ vận thụ thể prostacyclin đường uống selexipag; hoặc chất tương tự cyclic GMP trực tiếp riociguat. Thuốc chẹn beta làm xấu đi khả năng tập thể dục và chống chỉ định, và thuốc chẹn kênh canxi nên được sử dụng thận trọng vì chúng có thể làm nặng thêm tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Ghép gan chống chỉ định ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi từ trung bình đến nặng (áp lực động mạch phổi trung bình > 35 mm Hg hoặc, nếu sức cản mạch máu phổi thấp, > 45 mm Hg).

C. Ghép gan

Ghép gan được chỉ định trong các trường hợp chọn lọc của bệnh gan mạn tính tiến triển không hồi phục, suy gan cấp trên nền mạn tính, suy gan cấp và một số bệnh chuyển hóa nhất định mà khiếm khuyết chuyển hóa nằm ở gan. Chống chỉ định tuyệt đối bao gồm ung thư (ngoại trừ HCC tương đối nhỏ trong gan xơ - xem Chương 41), bệnh tim phổi tiến triển (ngoại trừ hội chứng gan phổi) và nhiễm trùng huyết. Chống chỉ định tương đối bao gồm tuổi trên 70, béo phì bệnh lý, huyết khối tĩnh mạch cửa và mạc treo, lạm dụng rượu hoặc ma túy đang hoạt động, suy dinh dưỡng nặng và thiếu hiểu biết của bệnh nhân. Với sự xuất hiện của liệu pháp kháng virus hiệu quả cho bệnh HIV, một nguyên nhân tử vong chính ở những bệnh nhân này đã chuyển sang bệnh gan do nhiễm HCV và HBV; kinh nghiệm cho đến nay cho thấy kết quả ghép gan tương đương với người nhận ghép gan không nhiễm HIV. Bệnh nhân nghiện rượu thường nên cai rượu trong 6 tháng. Nên xem xét ghép gan ở bệnh nhân có tình trạng chức năng xấu đi, bilirubin tăng, albumin giảm, rối loạn đông máu nặng hơn, cổ trướng kháng trị, chảy máu giãn tĩnh mạch tái phát hoặc bệnh não nặng hơn; ưu tiên dựa trên điểm MELD (hoặc MELD-Na). Điều trị nhiễm HCV nên được hoãn lại cho đến sau ghép ở những bệnh nhân có điểm MELD từ 21 trở lên. Ghép gan-thận kết hợp được chỉ định ở bệnh nhân suy thận kèm theo được cho là không hồi phục. Trở ngại chính đối với việc sử dụng rộng rãi hơn ghép gan là thiếu nội tạng hiến tặng. Ghép gan từ người sống trưởng thành là một lựa chọn cho một số bệnh nhân và người hiến tạng theo tiêu chí mở rộng được sử dụng. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm trên 80% hiện được báo cáo. HCC, viêm gan B và C, hội chứng Budd-Chiari và bệnh gan tự miễn có thể tái phát trong gan ghép. Tỷ lệ tái phát viêm gan B có thể giảm bằng điều trị trước và sau phẫu thuật bằng chất tương tự nucleoside hoặc nucleotide và dùng HBIG trong chu phẫu, và viêm gan C có thể được điều trị bằng thuốc kháng virus tác động trực tiếp. Ức chế miễn dịch đạt được bằng các kết hợp cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, corticosteroid, azathioprine và mycophenolate mofetil và có thể phức tạp bởi nhiễm trùng, CKD tiến triển, rối loạn thần kinh và độc tính thuốc, cũng như thải ghép, tắc mạch máu hoặc rò mật. Bệnh nhân dùng các thuốc này có nguy cơ béo phì, đái tháo đường và tăng lipid máu và có thể phát triển MASLD tái phát hoặc mới sau ghép.

Tiên lượng

Nguy cơ tử vong do xơ gan còn bù cao gấp 4,7 lần nguy cơ trong dân số chung và nguy cơ do xơ gan mất bù cao hơn 9,7 lần. Sử dụng statin dường như làm giảm nguy cơ mất bù ở bệnh nhân xơ gan còn bù, ở những người này, nguy cơ mất bù có thể được dự đoán bằng hệ thống điểm số bao gồm albumin huyết thanh, bilirubin huyết thanh, tuổi, AST và ALT huyết thanh và số lượng tiểu cầu. Các hệ thống điểm số tiên lượng cho xơ gan bao gồm điểm Child-Pugh và điểm MELD và MELD-Na (Bảng 18-8). Điểm MELD-Na, bao gồm bilirubin huyết thanh, creatinine, natri và INR, cũng là một thước đo nguy cơ tử vong ở bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối và đặc biệt hữu ích để dự đoán sống sót ngắn và trung hạn cũng như các biến chứng của xơ gan (ví dụ, viêm phúc mạc do vi khuẩn) cũng như xác định mức độ ưu tiên phân phối gan hiến tặng. Điểm bổ sung (ngoại lệ MELD) được dành cho bệnh nhân có các tình trạng như hội chứng gan phổi và HCC có thể được hưởng lợi từ ghép gan. Điểm MELD từ 17 trở lên là bắt buộc để đăng ký ghép gan.

Bảng 18-8. Hệ thống điểm số Child-Pugh và MELD (Mô hình Bệnh gan Giai đoạn Cuối) để phân giai đoạn xơ gan.

Hệ thống điểm số Child-Pugh
Tham số	Điểm số 1	Điểm số 2	Điểm số 3
Cổ trướng	Không	Nhẹ	Trung bình đến nặng
Bệnh não	Không	Nhẹ đến trung bình	Trung bình đến nặng
Bilirubin, mg/dL (mcmol/L)	< 2,0 (34,2)	2–3 (34,2–51,3)	> 3,0 (51,3)
Albumin, g/dL (g/L)	> 3,5 (35)	2,8–3,5 (28–35)	< 2,8 (28)
Thời gian prothrombin (tăng giây)	1–3	4–6	> 6,0
Tổng điểm số và Phân loại Child-Pugh tương ứng
Điểm số	Phân loại
5–6	A
7–9	B
10–15	C
Hệ thống điểm số MELD
Điểm MELD gốc = 11,2 log (INR) + 3,78 log (bilirubin [mg/dL]) + 9,57 log (creatinine [mg/dL]) + 6,43. (Phạm vi 6–40.)
Điểm MELD-Na = MELD + (140 – Na) × (1 – 0,025 × MELD).

Ở bệnh nhân có điểm MELD tương đối thấp (dưới 21) và ưu tiên ghép gan thấp, gradient áp lực tĩnh mạch gan tăng, cổ trướng dai dẳng, bệnh não gan, thiểu cơ, suy nhược và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe thấp là các yếu tố dự đoán tử vong độc lập bổ sung và các sửa đổi thêm của điểm MELD (bao gồm MELD 3.0 mới được giới thiệu, bao gồm giới tính và albumin huyết thanh) đang được xem xét. Chỉ 50% bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (albumin huyết thanh dưới 3 g/dL [30 g/L], bilirubin > 3 mg/dL [51,3 mcmol/L], cổ trướng, bệnh não, suy kiệt và chảy máu tiêu hóa trên) sống sót sau 6 tháng nếu không ghép. Nguy cơ tử vong ở phân nhóm bệnh nhân xơ gan tiến triển này có liên quan đến teo cơ, tuổi 65 trở lên, áp lực động mạch trung bình ≤ 82 mm Hg, rối loạn chức năng thận nặng, rối loạn nhận thức, suy hô hấp, thời gian prothrombin ≥ 16 giây, điều trị nhiễm trùng huyết chậm trễ và không tối ưu và nhiễm trùng thứ phát. Đối với bệnh nhân xơ gan nhập viện tại đơn vị chăm sóc đặc biệt, điểm Royal Free Hospital, bao gồm bilirubin huyết thanh, INR, lactate huyết thanh, gradient oxy phế nang-động mạch và BUN, đã được báo cáo là dự đoán tử vong. Sự kết hợp giữa điểm MELD và lactate huyết thanh tại thời điểm nhập viện đã được báo cáo là dự đoán tử vong nội trú tốt hơn so với điểm MELD đơn thuần. Rối loạn chức năng thận nặng làm tăng tỷ lệ tử vong lên đến bảy lần ở bệnh nhân xơ gan và ít nhất 25% bệnh nhân sống sót sau một đợt AKI sẽ phát triển CKD. Béo phì và đái tháo đường dường như là các yếu tố nguy cơ của sự suy giảm lâm sàng và tử vong liên quan đến xơ gan, cũng như tiếp tục sử dụng rượu ở bệnh nhân xơ gan do rượu. Việc sử dụng thuốc chẹn beta cho tăng áp lực tĩnh mạch cửa có lợi trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên, thuốc chẹn beta có thể trở nên không hiệu quả và có thể liên quan đến giảm sống sót ở bệnh nhân cổ trướng kháng trị, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, nhiễm trùng huyết hoặc viêm gan do rượu nặng vì tác động tiêu cực của chúng lên dự trữ bù trừ của tim. Nói chung, nên ngừng thuốc chẹn beta khi huyết áp tâm thu dưới 90 mm Hg, nồng độ natri huyết thanh dưới 130 mEq/L hoặc AKI đã phát triển, mặc dù kết quả của một số nghiên cứu đã thách thức các hướng dẫn này. Bệnh nhân xơ gan có nguy cơ phát triển HCC, với tỷ lệ 3-5% mỗi năm đối với xơ gan liên quan đến rượu và viêm gan virus. Ghép gan đã cải thiện rõ rệt triển vọng cho bệnh nhân xơ gan là ứng viên và được giới thiệu đánh giá sớm trong diễn biến bệnh. Bệnh nhân xơ gan còn bù được ưu tiên bổ sung để ghép gan nếu họ được phát hiện có tổn thương đường kính lớn hơn 2 cm phù hợp với HCC. Tỷ lệ tử vong nội trú do xơ gan đã giảm từ 9,1% năm 2002 xuống 5,4% năm 2010 và tỷ lệ tử vong do chảy máu giãn tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ gan đã giảm từ hơn 40% năm 1980 xuống 15% năm 2000. Tỷ lệ nhập viện và chi phí đã tăng đáng kể từ năm 2005 đến 2015, chủ yếu do tỷ lệ xơ gan do MASLD tăng. Bệnh nhân nhập viện vì xơ gan và nhiễm trùng có nguy cơ cao bị các nhiễm trùng tiếp theo, đặc biệt nếu họ lớn tuổi, đang dùng PPI hoặc nhận kháng sinh dự phòng cho viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát.

Khi nào cần giới thiệu

• Để sinh thiết gan.
• Khi điểm MELD từ 14 trở lên.
• Để nội soi thực quản trên sàng lọc giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản.

Khi nào cần nhập viện

• Chảy máu tiêu hóa.
• Bệnh não gan giai đoạn 3-4.
• Chức năng thận xấu đi.
• Hạ natri máu nặng.
• Nhiễm trùng nghiêm trọng.
• Giảm oxy máu sâu.