CÁC RỐI LOẠN MÁU

Bảng 15–1. Phân loại bệnh thiếu máu theo sinh lý bệnh (dựa trên đáp ứng hồng cầu lưới)

1. Giảm sản xuất hồng cầu (giảm hồng cầu lưới tương đối hoặc tuyệt đối)

• Thâm nhiễm tủy xương: Ung thư biểu mô (carcinoma), u lympho (lymphoma), xơ hóa (fibrosis), bệnh sarcoidosis, bệnh Gaucher, và các bệnh lý khác.
• Tổn thương tổng hợp DNA: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ (megaloblastic anemia), thiếu acid folic, do các thuốc ức chế tổng hợp DNA.
• Tổn thương tế bào gốc tạo máu: Thiếu máu bất sản/suy tủy xương (hội chứng đoạn cuối nhiễm sắc thể - telomere ngắn), bệnh bạch cầu (leukemia).
• Tổn thương tổng hợp huyết sắc tố (hemoglobin): Thiếu máu thiếu sắt, bệnh thalassemia, thiếu máu trong bệnh mạn tính, giảm erythropoietin máu (hypoerythropoietinemia).
• Ức chế qua trung gian miễn dịch: Thiếu máu bất sản (suy tủy), bất sản hồng cầu thuần túy (pure RBC aplasia).

2. Tăng phá hủy hồng cầu hoặc tăng mất hồng cầu cấp tốc (tăng hồng cầu lưới)

• Mất máu cấp tính
• Tan máu (nguyên nhân ngoại lai - ngoài hồng cầu)
• Miễn dịch: Kháng thể ấm, kháng thể lạnh.
• Tan máu (nguyên nhân nội tại - tại hồng cầu)
• Tổn thương màng hồng cầu: Bệnh hồng cầu hình cầu di truyền (hereditary spherocytosis), bệnh hồng cầu hình elip (elliptocytosis).
• Tổn thương huyết sắc tố (hemoglobin): Bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh thalassemia, huyết sắc tố không ổn định.
• Tổn thương đường phân (glycolysis): Thiếu hụt enzyme pyruvate kinase.
• Tổn thương do oxy hóa: Thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD).
• Cường lách (hypersplenism)
• Nhiễm trùng: Vi khuẩn Clostridium perfringens, bệnh sốt rét.
• Bệnh lý vi mạch (microangiopathic): Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), hội chứng tăng urê máu tán huyết (HUS), van tim nhân tạo cơ học, hở van cạnh chân giả (paravalvular leak).

Bảng 15–2. Phân loại thiếu máu theo thể tích trung bình hồng cầu (MCV) (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Hồng cầu nhỏ (Microcytic)

• Thiếu máu trong bệnh mạn tính
• Thiếu máu thiếu sắt
• Ngộ độc chì
• Bệnh Thalassemia
• Thiếu hụt kẽm

2. Hồng cầu bình thường (Normocytic)

• Thiếu hụt đồng
• Bệnh thận
• Thể nhẹ của hầu hết các nguyên nhân gây thiếu máu hồng cầu nhỏ hoặc hồng cầu to mắc phải
• Suy tuyến nội tiết không do tuyến giáp

3. Hồng cầu to (Đại hồng cầu - Megaloblastic)

• Các thuốc ức chế tổng hợp DNA
• Thiếu hụt folate (acid folic)
• Thiếu hụt Vitamin B12

4. Hồng cầu to (Không do đại hồng cầu - Nonmegaloblastic)

• Thiếu máu bất sản (suy tủy xương)
• Tình trạng suy tủy xương (ví dụ: bất sản hồng cầu thuần túy, rối loạn thâm nhiễm tủy, v.v.)
• Thiếu hụt đồng
• Suy giáp
• Bệnh gan
• Hội chứng loạn sản tủy (Myelodysplasia)
• Tăng hồng cầu lưới (Reticulocytosis)

Bảng 15–3. Các nguyên nhân gây thiếu sắt (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Mất máu (mạn tính)

• Hiến máu
• Đường tiêu hóa (GI)
• Đái huyết sắc tố (Hemoglobin niệu)
• Kinh nguyệt

2. Giảm hấp thu

• Viêm dạ dày tự miễn
• Bệnh Celiac
• Viêm dạ dày do Helicobacter pylori
• Thiếu máu thiếu sắt kháng trị do di truyền
• Thiếu hụt kẽm

3. Chế độ ăn thiếu hụt

• Nguyên nhân vô căn (không rõ nguyên nhân)

4. Tăng nhu cầu

• Cho con bú
• Mang thai

5. Cô lập sắt

• Chứng nhiễm hemosiderin ở phổi (Pulmonary hemosiderosis)

THIẾU MÁU THIẾU SẮT

Cơ sở chẩn đoán

- Thiếu sắt: ferritin huyết thanh < 12 ng/mL (27 pmol/L) hoặc < 30 ng/mL (67 pmol/L) nếu có kèm theo thiếu máu

- Luôn nghĩ đến nguyên nhân chảy máu cho đến khi loại trừ được thì mới nghĩ đến chế độ ăn

- Đáp ứng với liệu pháp bổ sung sắt

» Những Cân Nhắc Chung

Thiếu sắt là nguyên nhân phổ biến nhất gây thiếu máu trên toàn thế giới. Các nguyên nhân được liệt kê trong Bảng 15–3. Ngoại trừ lượng sắt đang nằm trong các hồng cầu chạy khắp cơ thể, thì phần sắt còn lại chủ yếu được đem cất vào các 'kho dự trữ' dưới dạng protein ferritin hoặc hemosiderin, nằm bên trong các tế bào đại thực bào..

Chế độ ăn trung bình của người Mỹ chứa 10–15 mg sắt mỗi ngày. Khoảng 10% lượng này được hấp thu ở dạ dày, tá tràng và hỗng tràng trên trong điều kiện axit. Sắt trong chế độ ăn ở dạng heme được hấp thu hiệu quả (10–20%) nhưng sắt không phải heme thì kém hơn (1–5%), phần lớn là do bị cản trở bởi phosphat, tannin và các thành phần thực phẩm khác. 

Chất vận chuyển sắt chính từ chế độ ăn qua lòng ruột là ferroportin, chất này cũng tạo điều kiện vận chuyển sắt đến apotransferrin trong các đại thực bào để đưa đến các tế bào tiền thân dòng hồng cầu trong tủy xương, sẵn sàng để tổng hợp hemoglobin. Hepcidin, được sản xuất ngày càng nhiều trong quá trình viêm, điều hòa âm tính vận chuyển sắt bằng cách thúc đẩy sự thoái hóa ferroportin. Một lượng nhỏ sắt—khoảng 1 mg/ngày—thường bị mất qua quá trình bong tróc da và tế bào niêm mạc đường tiêu hóa.

Mất máu kinh nguyệt đóng vai trò chính trong chuyển hóa sắt. Lượng máu kinh trung bình hàng tháng là khoảng 50 mL nhưng có thể nhiều gấp năm lần ở một số cá nhân. Người bị mất máu kinh nhiều phải hấp thu 3–4 mg sắt từ chế độ ăn mỗi ngày để duy trì lượng sắt dự trữ đầy đủ, điều này thường không đạt được. Những người bị rong kinh ở mức độ này hầu như sẽ luôn bị thiếu sắt nếu không bổ sung sắt.

Nói chung, chuyển hóa sắt được cân bằng giữa hấp thu và mất đi 1 mg/ngày. Mang thai và cho con bú làm mất cân bằng sắt vì nhu cầu tăng lên 2–5 mg sắt mỗi ngày. Chế độ ăn bình thường không thể đáp ứng các nhu cầu này, và cần bổ sung sắt bằng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú. Giảm hấp thu sắt cũng có thể gây thiếu sắt, chẳng hạn như ở người mắc bệnh celiac (bệnh ruột do gluten), và cũng phổ biến sau cắt dạ dày hoặc phẫu thuật bắc cầu hỗng tràng.

Nguyên nhân quan trọng nhất gây thiếu máu thiếu sắt ở người lớn là mất máu mạn tính, đặc biệt là mất máu kinh và mất máu đường tiêu hóa. Thiếu sắt đòi hỏi phải tìm kiếm nguồn chảy máu đường tiêu hóa nếu các vị trí mất máu khác (chảy máu tử cung quá nhiều, tiểu ra máu và hiến máu nhiều lần) đã được loại trừ. Sử dụng kéo dài aspirin hoặc NSAID có thể gây ra tình trạng này mà không có tổn thương thực thể được ghi nhận. Bệnh celiac, ngay cả khi không có triệu chứng, có thể gây thiếu sắt do kém hấp thu ở đường tiêu hóa. Thiếu kẽm là một nguyên nhân khác gây kém hấp thu sắt. Hemoglobin niệu mạn tính có thể dẫn đến thiếu sắt, nhưng điều này không phổ biến. Tan máu do chấn thương do van tim nhân tạo và các nguyên nhân khác của tan máu nội mạch (ví dụ, hemoglobin niệu kịch phát về đêm) cũng cần được xem xét. Nguyên nhân thiếu sắt không được tìm thấy trong tới 5% số ca.

Thiếu sắt đơn thuần có thể kháng trị với bổ sung sắt đường uống. Sự kháng trị được định nghĩa là mức tăng hemoglobin dưới 1 g/dL (10 g/L) sau 4–6 tuần với 100 mg/ngày sắt nguyên tố đường uống. Chẩn đoán phân biệt trong những trường hợp này (Bảng 15–3) bao gồm kém hấp thu do viêm dạ dày tự miễn, nhiễm Helicobacter pylori ở dạ dày, bệnh celiac và thiếu máu thiếu sắt kháng sắt di truyền. Thiếu máu thiếu sắt kháng sắt (IRIDA) là một rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp do đột biến gen serine protease xuyên màng 6 (TMPRSS6) thường điều hòa giảm hepcidin. Trong IRIDA, nồng độ hepcidin bình thường đến cao và nồng độ ferritin thấp-bình thường mặc dù thiếu sắt.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các triệu chứng chính của thiếu máu thiếu sắt là các triệu chứng của chính tình trạng thiếu máu (dễ mệt mỏi, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực và khó thở khi gắng sức). Thiếu sắt nghiêm trọng gây ra những thay đổi về da và niêm mạc, bao gồm lưỡi nhẵn bóng, móng giòn, móng hình thìa (koilonychia) và nứt khóe miệng (cheilosis). Khó nuốt do hình thành các màng thực quản (Hội chứng Plummer-Vinson) có thể xảy ra trong thiếu sắt nghiêm trọng. Chứng dị thực (Pica) (tức là thèm các loại thực phẩm cụ thể [đá viên, v.v...] không giàu sắt) phát triển ở nhiều bệnh nhân thiếu sắt.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu sắt phát triển qua các giai đoạn. Đầu tiên là cạn kiệt kho dự trữ sắt mà không bị thiếu máu, tiếp theo là thiếu máu với kích thước hồng cầu bình thường (MCV bình thường), sau đó là thiếu máu với kích thước hồng cầu giảm (MCV thấp). Số lượng hồng cầu lưới thấp hoặc bình thường một cách không thích hợp. 

Ferritin là thước đo tổng lượng sắt dự trữ trong cơ thể. 

Khi Ferritin < 12 ng/mL: Đây là bằng chứng không thể chối cãi cho thấy kho dự trữ sắt của bạn đã cạn kiệt. (Trừ một trường hợp cực kỳ hiếm gặp là bệnh Scorbut do thiếu Vitamin C).

Tại sao giới hạn bình thường ở phụ nữ lại rất thấp? Trên các tờ kết quả xét nghiệm, giới hạn dưới của phụ nữ thường được ghi nhận là dưới 12 ng/mL. Lý do là vì khi các nhà khoa học lập ra bảng chỉ số này, họ đã tính gộp cả những phụ nữ có kinh nguyệt trông rất khỏe mạnh nhưng thực chất kho sắt của họ đã bị vơi đi ít nhiều (thiếu sắt nhưng chưa biểu hiện ra thành thiếu máu). Vì vậy, đừng chủ quan khi thấy chỉ số của mình "nằm trong mức bình thường" mấp nghé ở đáy.

Bẫy lâm sàng (Khi cơ thể bị viêm): Ferritin là một chất rất nhạy cảm với tình trạng viêm nhiễm. Khi bạn bị sốt, viêm khớp, nhiễm trùng hoặc có bệnh mạn tính, cơ thể sẽ kích hoạt làm Ferritin tăng ảo. Do đó, một người có Ferritin bình thường hoặc tăng cao thì vẫn có thể đang bị thiếu sắt (sắt bị khóa trong kho không xài được như chúng ta vừa nói ở câu trước).

Mốc chốt hạ cho người đã bị thiếu máu (< 30 ng/mL): Nếu một người vốn đã có xét nghiệm Hemoglobin thấp (đã bị thiếu máu), thì chỉ cần chỉ số Ferritin của họ dưới 30 ng/mL là bác sĩ có thể khẳng định chắc chắn 100% nguyên nhân gây thiếu máu là do thiếu sắt.

Khi thiếu sắt tiến triển, nồng độ sắt huyết thanh giảm xuống dưới 30 mcg/dL (67 pmol/L) và nồng độ transferrin (protein vận chuyển sắt) tăng lên để bù trừ, dẫn đến độ bão hòa transferrin dưới 15%. Độ bão hòa transferrin thấp cũng thấy trong thiếu máu do viêm, vì vậy cần thận trọng khi giải thích xét nghiệm này. 

Khi tình trạng thiếu sắt của cơ thể ngày càng trở nên nặng hơn, trong máu sẽ diễn ra ba sự thay đổi liên hoàn sau:

+ Sắt huyết thanh giảm sâu (Hàng hóa cạn kiệt): Lượng sắt trôi nổi tự do trong máu tụt xuống mức cực thấp (dưới 30 mcg/dl).

+ Transferrin tăng lên (Cơ thể điều động thêm xe tải): Vì thấy thiếu sắt, cơ thể sẽ phản ứng bằng cách sản xuất thêm thật nhiều protein vận chuyển (Transferrin) với hy vọng: "Càng nhiều xe chạy trên đường thì càng gom được nhiều sắt mang về cho tủy xương".

+ Độ bão hòa Transferrin tụt dốc dưới 15% (Xe chạy rỗng đuôi): Vì xe tải (Transferrin) thì tăng lên quá nhiều mà hàng hóa (Sắt) thì lại quá ít, kết quả là hầu hết các xe đều chạy rỗng. Chỉ có dưới 15% số ghế trên xe là có sắt ngồi.

⚠️ Lưu ý cái bẫy khi đọc kết quả (Bệnh viêm mạn tính):Khi cơ thể bạn đang có tình trạng viêm nhiễm, tỷ lệ "xe chạy rỗng" này cũng hạ thấp xuống dưới 15%. Tuy nhiên, lý do ở đây không phải vì cơ thể thiếu sắt, mà là vì sắt đang bị khóa chặt trong kho không cho ra đường (như chúng ta đã nói ở phần trước).

Thiếu máu thiếu sắt đơn thuần có nồng độ hepcidin thấp, một xét nghiệm chưa có sẵn trên lâm sàng.

Hepcidin: Hormon gan sản xuất. Bình thường tế bào ruột, gan, đại thực bào có ferroportin, một cánh cổng để sắt hấp thu vào ruột, sắt từ đại thực bào, tế bào gan đi ra. Hepcidin có nhiệm vụ đến và khóa cái cổng.

Khi MCV giảm (tức là hồng cầu nhỏ), phết máu ngoại vi cho thấy các tế bào hồng cầu nhược sắc và nhỏ. Khi tiến triển thêm, sự thay đổi kích thước hồng cầu (anisocytosis) và sự thay đổi hình dạng hồng cầu (poikilocytosis) phát triển. Thiếu sắt nghiêm trọng sẽ tạo ra một phết máu ngoại vi kỳ dị, với các tế bào giảm sắc nghiêm trọng, tế bào bia và tế bào hình bút chì hoặc hình điếu xì gà. Sinh thiết tủy xương để đánh giá lượng sắt dự trữ hiếm khi được thực hiện. Nếu sinh thiết được thực hiện, nó sẽ cho thấy sự vắng mặt của sắt trong các tế bào tiền thân dòng hồng cầu bằng nhuộm Prussian blue. Số lượng tiểu cầu thường tăng, nhưng thường dưới 800.000/mcL (800 × 109/L).

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Các nguyên nhân khác gây thiếu máu hồng cầu nhỏ bao gồm thiếu máu do bệnh mạn tính (cụ thể là thiếu máu do viêm), thalassemia, ngộ độc chì, thiếu kẽm và thiếu máu nguyên hồng cầu non sideroblast liên kết X bẩm sinh. 

Thiếu máu do bệnh mạn tính được đặc trưng bởi lượng sắt dự trữ bình thường hoặc tăng trong các đại thực bào tủy xương và nồng độ ferritin bình thường hoặc tăng; 

sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin thấp, thường giảm mạnh, và tổng khả năng gắn sắt (TIBC) (khả năng của máu để sắt gắn với transferrin) và transferrin hoặc bình thường hoặc thấp. 

Thalassemia tạo ra mức độ hồng cầu nhỏ nhiều hơn so với thiếu sắt và, không giống như hầu hết các nguyên nhân gây thiếu máu khác, thalassemia có số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng (thay vì thấp) cũng như tăng hồng cầu lưới. Trong thalassemia, hình thái hồng cầu trên phết máu ngoại vi giống với thiếu sắt nghiêm trọng.

» Điều Trị

Chẩn đoán thiếu máu thiếu sắt có thể được thực hiện bằng cách chứng minh qua xét nghiệm tình trạng thiếu sắt hoặc bằng cách đánh giá đáp ứng với thử nghiệm điều trị bổ sung sắt. Vì bản thân tình trạng thiếu máu hiếm khi đe dọa tính mạng, nên phần quan trọng nhất của việc quản lý là xác định nguyên nhân—đặc biệt là nguồn chảy máu huyền bí.

Sắt Đường Uống

Sắt (II) sulfat, 325 mg mỗi ngày một lần hoặc cách ngày khi bụng đói, là một phương pháp tiêu chuẩn để bổ sung lượng sắt dự trữ. Vì sắt đường uống kích thích sản xuất hepcidin, nên dùng một lần mỗi ngày hoặc cách ngày giúp tối đa hóa hấp thu sắt so với nhiều liều mỗi ngày và ít tác dụng phụ hơn. Buồn nôn và táo bón hạn chế sự tuân thủ với sắt (II) sulfat. Sắt (II) sulfat phóng thích kéo dài với mucoprotease là một chế phẩm đường uống được dung nạp tốt. Uống sắt (II) sulfat cùng với thức ăn làm giảm tác dụng phụ nhưng cũng làm giảm hấp thu của nó. Đáp ứng thích hợp với sắt đường uống là mức hematocrit trở lại một nửa bình thường trong vòng 3 tuần và trở lại hoàn toàn sau 2 tháng. Liệu pháp sắt nên tiếp tục trong 3–6 tháng sau khi các giá trị huyết học bình thường được phục hồi để bổ sung kho dự trữ sắt. Thất bại đáp ứng với liệu pháp sắt thường do không tuân thủ, mặc dù đôi khi bệnh nhân có thể hấp thu sắt kém, đặc biệt nếu dạ dày thiếu axit. Những bệnh nhân như vậy có thể được hưởng lợi từ việc dùng đồng thời axit ascorbic đường uống. Các lý do khác cho thất bại đáp ứng bao gồm chẩn đoán sai (thiếu máu do bệnh mạn tính, thalassemia), bệnh celiac và mất máu đang diễn ra vượt quá tốc độ tạo hồng cầu mới. Điều trị nhiễm H pylori, trong các trường hợp thích hợp, có thể cải thiện hấp thu sắt đường uống.

Sắt Đường Tiêm

Các chỉ định là không dung nạp hoặc kháng trị với sắt đường uống (bao gồm cả những người bị IRIDA), bệnh đường tiêu hóa (thường là IBD) ngăn cản việc sử dụng sắt đường uống và mất máu liên tục không thể khắc phục, như chạy thận nhân tạo mạn tính. Các chế phẩm sắt đường tiêm trước đây, như dextran sắt trọng lượng phân tử cao, có vấn đề do thời gian truyền kéo dài (hàng giờ), polyarthralgia và các phản ứng quá mẫn, bao gồm sốc phản vệ. Các chế phẩm sắt đường tiêm hiện tại bao bọc sắt trong vỏ carbohydrate bảo vệ hoặc chứa dextran sắt trọng lượng phân tử thấp, an toàn và có thể được dùng trong 15 phút đến 1 giờ. Hầu hết bệnh nhân thiếu sắt cần 1–1,5 g sắt đường tiêm; liều này điều chỉnh sự thiếu hụt sắt và bổ sung kho dự trữ sắt cho tương lai.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân nên được chuyển đến bác sĩ huyết học nếu chẩn đoán nghi ngờ không được xác nhận hoặc nếu họ không đáp ứng với liệu pháp sắt đường uống.

THIẾU MÁU DO BỆNH MẠN TÍNH

C Ơ S Ở C H Ẩ N Đ O Á N

» Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc trung bình, hồng cầu bình thường hoặc hồng cầu nhỏ.

» Chỉ số ferritin bình thường hoặc tăng, chỉ số transferrin bình thường hoặc giảm.

» Có bệnh lý mạn tính nền kèm theo.

» Những Cân Nhắc Chung

Nhiều bệnh hệ thống mạn tính có liên quan đến thiếu máu nhẹ hoặc trung bình. Thiếu máu do bệnh mạn tính được đặc trưng theo nguyên nhân và sinh lý bệnh. 

Các ổ viêm mạn tính sẽ giải phóng ra một chất báo động có tên là IL-6. Chất này chạy đến gan và kích thích gan sản xuất ra một lượng khổng lồ hormone Hepcidin (vị trưởng kho quyền lực).

Khóa cửa chặn nguồn cung (Hủy hoại Ferroportin): Hepcidin lập tức đi đến và phá hủy các "cánh cửa thoát sắt" (Ferroportin) trên các tế bào.

Cơ thể rơi vào cảnh "đói sắt" dù kho vẫn đầy: Việc đóng các cánh cửa này dẫn đến hai hậu quả trực tiếp:

Tại ruột: Cửa đóng, sắt từ thức ăn ăn vào không thể hấp thu được vào máu. Tại các đại thực bào (Kho dự trữ): Sắt bị khóa chặt bên trong kho. Đại thực bào không thể chuyển giao sắt cho các tế bào non trong tủy xương để làm nguyên liệu đúc thành hồng cầu mới.

Điều này được gọi là tạo hồng cầu giới hạn sắt vì bệnh nhân đầy đủ sắt. 

Ổ viêm mạn tính còn tấn công quá trình tạo máu bằng 3 "đòn". Tủy xương giảm đáp ứng erythropoietin, phản ứng viêm sản xuất hemolysin (tan máu và phá hủy hồng cầu) làm rút ngắn thời gian sống của hồng cầu và sản xuất các cytokine viêm khác làm giảm sản xuất hồng cầu. Sắt huyết thanh và độ bão hòa sắt thấp trong thiếu máu do viêm. 

Thứ hai, thiếu máu do suy tạng có thể xảy ra với bệnh thận, suy gan và suy tuyến nội tiết. Sản xuất erythropoietin giảm và khối hồng cầu giảm để đáp ứng với tín hiệu sản xuất hồng cầu bị giảm; sắt huyết thanh bình thường (ngoại trừ trong CKD, nơi nó thấp do giảm thanh thải hepcidin và thoái hóa ferroportin tăng sau đó). 

Thứ ba, thiếu máu ở người cao tuổi hiện diện ở tới 20% cá nhân trên 85 tuổi mà việc đánh giá kỹ lưỡng để tìm nguyên nhân thiếu máu cho kết quả âm tính. Thiếu máu là hậu quả của (1) kháng tương đối với sản xuất hồng cầu để đáp ứng với erythropoietin, (2) giảm sản xuất erythropoietin so với khối lượng nephron, (3) làm giảm tạo hồng cầu do nồng độ cytokine viêm mạn tính cao ở người cao tuổi và/hoặc (4) sự hiện diện của các biến thể gây bệnh soma khác nhau trong các gen dòng tủy thường liên quan đến các khối u tân sinh dòng tủy. Tình trạng thứ hai hiện được gọi là giảm tế bào dòng vô tính không rõ nguyên nhân (clonal cytopenias of undetermined significance), có tỷ lệ chuyển đổi hàng năm 15–20% thành khối u tân sinh dòng tủy, chẳng hạn như hội chứng loạn sản tủy (MDS). Sắt huyết thanh bình thường.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các đặc điểm lâm sàng là của tình trạng bệnh lý và thiếu máu nguyên nhân. Chẩn đoán nên được nghi ngờ ở những bệnh nhân mắc bệnh mạn tính đã biết. Trong các trường hợp thiếu máu đáng kể, nên nghi ngờ thiếu sắt đồng thời, thiếu axit folic hoặc thiếu vitamin B12. Giảm lượng sắt hoặc axit folic trong chế độ ăn là phổ biến ở bệnh nhân mắc bệnh mạn tính, nhiều người trong số họ cũng sẽ bị mất máu đường tiêu hóa đang diễn ra. Bệnh nhân chạy thận nhân tạo thường xuyên bị mất cả sắt và axit folic trong quá trình lọc máu.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Hematocrit hiếm khi giảm xuống dưới 60% giá trị cơ sở (ngoại trừ suy thận). MCV thường bình thường hoặc giảm nhẹ. Hình thái hồng cầu thường bình thường và số lượng hồng cầu lưới giảm nhẹ hoặc bình thường.

1. Thiếu máu do viêm---Trong thiếu máu do viêm, sắt huyết thanh và transferrin thấp, và độ bão hòa transferrin có thể cực kỳ thấp, dẫn đến chẩn đoán nhầm là thiếu sắt. 

» Điều Trị

Trong hầu hết các trường hợp, không cần điều trị thiếu máu do bệnh mạn tính và biện pháp quản lý chính là giải quyết tình trạng gây ra thiếu máu. Khi thiếu máu nghiêm trọng hoặc ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống hoặc tình trạng chức năng, thì việc điều trị liên quan đến truyền hồng cầu hoặc erythropoietin tái tổ hợp đường tiêm (epoetin alfa hoặc darbepoetin). 

Các chỉ định được FDA phê duyệt cho erythropoietin tái tổ hợp là hemoglobin dưới 10 g/dL và thiếu máu do viêm khớp dạng thấp, IBD, viêm gan C, điều trị zidovudine ở bệnh nhân nhiễm HIV, hóa trị ức chế tủy cho ung thư rắn (điều trị với mục đích giảm nhẹ) hoặc CKD (eGFR dưới 60 mL/phút/1,73 m2). Liều lượng và lịch trình của erythropoietin tái tổ hợp được cá nhân hóa để duy trì hemoglobin giữa 10 g/dL (100 g/L) và 12 g/dL (120 g/L). Việc sử dụng erythropoietin tái tổ hợp có liên quan đến tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và các đợt huyết khối động mạch, đặc biệt nếu hemoglobin tăng lên trên 12 g/dL (120 g/L). Có lo ngại rằng erythropoietin tái tổ hợp có liên quan đến giảm tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Thông thường không cần chuyển đến bác sĩ huyết học.

THALASSEMIA

» Những Cân Nhắc Chung

Thalassemia là các rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự giảm tổng hợp chuỗi globin (alpha hoặc beta). Giảm tổng hợp chuỗi globin gây giảm tổng hợp hemoglobin và thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc do không đủ hemoglobin hóa hồng cầu. 

Thalassemia có thể được coi là một trong các bệnh thiếu máu tán huyết tăng sinh, thiếu máu liên quan đến hemoglobin bất thường và thiếu máu giảm sinh, vì tất cả các yếu tố này đều đóng vai trò trong sinh lý bệnh của chúng. 

Các đặc điểm xét nghiệm chính là hồng cầu nhỏ (MCV thấp) và nhạt màu (MCH thấp), thiếu máu và số lượng hồng cầu bình thường đến tăng (tức là một số lượng lớn hồng cầu nhỏ và nhạt đang được sản xuất). Mặc dù bệnh nhân thường có số lượng hồng cầu lưới tăng, nhưng nhìn chung mức độ hồng cầu lưới tạo ra không đủ để đáp ứng mức độ phá hủy hồng cầu (tan máu) xảy ra trong tủy xương và bệnh nhân vẫn bị thiếu máu.

Hemoglobin bình thường ở người lớn chủ yếu là hemoglobin A, chiếm khoảng 98% hemoglobin lưu hành. Hemoglobin A được hình thành từ một tetramer gồm hai chuỗi alpha-globin và hai chuỗi beta-globin—và được ký hiệu là alpha2beta2. 

Hai bản sao của gen alpha-globin nằm trên mỗi nhiễm sắc thể 16 và không có chất thay thế cho alpha-globin trong việc hình thành hemoglobin ở người lớn. Một bản sao của gen beta-globin nằm trên mỗi nhiễm sắc thể 11, liền kề với các gen mã hóa các globin giống beta là delta và gamma (cái gọi là vùng gen beta-globin). Tetramer alpha2delta2 tạo thành hemoglobin A2, thường chiếm 1–3% hemoglobin ở người lớn. Tetramer alpha2gamma2 tạo thành hemoglobin F, là hemoglobin chính trong thời kỳ bào thai và chiếm ít hơn 1% hemoglobin bình thường ở người lớn.

Thalassemia được mô tả là thalassemia trait khi có các đặc điểm xét nghiệm mà không có tác động lâm sàng đáng kể, thalassemia intermedia khi có nhu cầu truyền hồng cầu không thường xuyên hoặc tác động lâm sàng vừa phải khác, và thalassemia major khi rối loạn đe dọa tính mạng và bệnh nhân phụ thuộc truyền máu. 

Hầu hết bệnh nhân thalassemia major tử vong do hậu quả của quá tải sắt từ truyền hồng cầu mặc dù có liệu pháp thải sắt hiện đại.

Alpha-thalassemia chủ yếu do mất đoạn gen gây giảm tổng hợp chuỗi alpha-globin (Bảng 15–4). (aa/aa) Mỗi gen alpha-globin tạo ra một phần tư tổng lượng alpha-globin, do đó có sự giảm tương ứng theo tỷ lệ dự đoán trong sản lượng alpha-globin với mỗi gen alpha-globin bị mất. Vì tất cả hemoglobin ở người lớn đều chứa alpha, alpha-thalassemia không tạo ra thay đổi trong tỷ lệ hemoglobin A, A2 và F trên điện di hemoglobin. (Tất cả các dòng xe đều bị giảm đều: Vì thiếu bánh xe-alpha, nhà máy bắt buộc phải cắt giảm sản lượng của cả 3 dòng xe cùng một lúc. Xe HbA bị giảm đi, xe HbA2 cũng ít lại, và xe HbF cũng hụt theo cùng một tỷ lệ.)

 Trong các dạng alpha-thalassemia nặng, các chuỗi beta dư thừa có thể tạo thành tetramer beta-4 gọi là hemoglobin H.  

+Tình trạng thừa ế: Do thiếu hụt trầm trọng chuỗi Alpha, các chuỗi Beta được sản xuất ra với số lượng bình thường bỗng nhiên bị rơi vào cảnh "ế ẩm" vì không tìm được chuỗi Alpha nào để ráp cặp cùng.

+Sự kết hợp gượng ép (Tạo thành Tetramer Beta-4): Vì quá dư thừa và cô đơn, 4 chuỗi Beta tự tìm đến nhau và tự ráp lại thành một cụm 4 đứng độc lập (y học gọi cấu trúc cụm 4 này là Tetramer).

+Sản phẩm lỗi mang tên Hemoglobin H: Cụm 4 chuỗi Beta tự chế này được đặt tên là Hemoglobin H (HbH).

Khi có ít chuỗi alpha, các chuỗi beta dư thừa không ổn định và kết tủa, gây tổn thương màng hồng cầu. Điều này dẫn đến cả tan máu trong tủy (tủy xương) và tan máu ngoại vi.

Beta-thalassemia thường do đột biến điểm chứ không phải mất đoạn (Bảng 15–5). Những đột biến này dẫn đến kết thúc chuỗi sớm hoặc các vấn đề trong phiên mã RNA và cuối cùng gây giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi beta-globin. Các khiếm khuyết phân tử dẫn đến beta-thalassemia rất nhiều và không đồng nhất.

Các khiếm khuyết dẫn đến biểu hiện chuỗi beta-globin bị mất hoàn toàn được gọi là beta0, những khiếm khuyết gây giảm nhưng không mất hoàn toàn quá trình tổng hợp được gọi là beta+. Trong beta+ thalassemia, mức độ giảm tổng hợp beta-globin là nhất quán trong các gia đình nhưng khá thay đổi giữa các gia đình. (Do có nhiều kiểu đột biến khác nhau, nhưng trong 1 gia đình thì sẽ biểu hiện đồng nhất, dĩ nhiên gia đình khác có thể là kiểu đột biến khác). 

Sự giảm tổng hợp chuỗi beta-globin trong beta-thalassemia dẫn đến tăng tương đối tỷ lệ hemoglobin A2 và F so với hemoglobin A trên điện di hemoglobin, vì các globin giống beta (delta và gamma) thay thế cho các chuỗi beta bị thiếu. Khi có ít chuỗi beta, các chuỗi alpha dư thừa không ổn định và kết tủa, gây tổn thương màng hồng cầu. Điều này dẫn đến cả tan máu trong tủy (tủy xương) và tan máu ngoại vi.

=> Dư thừa chuỗi alpha hoặc chuỗi beta không ổn định => kết tủa -> tổn thương màng hồng cầu -> tan máu

beta+ là giảm tổng hợp, beta0 là không tổng hợp

Tủy xương biểu hiện tăng sinh dòng hồng cầu dưới tác động của thiếu máu và tạo hồng cầu không hiệu quả (phá hủy trong tủy các tế bào hồng cầu đang phát triển). Trong các trường hợp beta-thalassemia nặng, sự mở rộng rõ rệt của khoang hồng cầu trong tủy xương có thể gây biến dạng xương nghiêm trọng, giảm xương và gãy xương bệnh lý cũng như tạo máu ngoài tủy (tức là tạo máu bên ngoài tủy xương).

Bảng 15–4. Các hội chứng Alpha-thalassemia

Số lượng gen alpha-globin được phiên mã	Hội chứng	Hematocrit	MCV
4	Bình thường	Bình thường	Bình thường
3	Người mang gen lặng (Silent carrier)	Bình thường	Bình thường
2	Thalassemia nhẹ (minor/trait)	28 – 40%	60 – 75 fL
1	Bệnh Hemoglobin H	22 – 32%	60 – 70 fL
0	Hydrops fetalis (thai chết lưu)	< 18%	< 60 fL

Ghi chú: Hemoglobin H là beta4; Hemoglobin Bart's là gamma4.

Bảng 15–5. Các hội chứng Beta-thalassemia

Tình trạng	Số gen beta-globin được phiên mã	Hb A	Hb A2	Hb F	Nhu cầu truyền máu
Bình thường	Đồng hợp tử beta	97 – 99%	1 – 3%	< 1%	Không
Thalassemia nhẹ (minor)	Dị hợp tử beta0 hoặc beta+	80 – 95%	4 – 8%	1 – 5%	Không
Thalassemia trung gian (intermedia)	Đồng hợp tử beta+ (thể nhẹ)	0 – 30%	4 – 8%	6 – 10%	Thỉnh thoảng
Thalassemia nặng (major)	Đồng hợp tử beta0	0%	4 – 10%	90 – 96%	Phụ thuộc
Thalassemia nặng (major)	Đồng hợp tử beta+ (thể nặng)	0 – 10%	4 – 10%	90 – 96%	Phụ thuộc

 Giải thích thuật ngữ: alpha.alpha/alpha.alpha; dấu / ngăn cách giữa 2 NST bố và mẹ; cơ bản thì 4 gen này có trình tự gần giống hệt nhau và sản phẩm là giống nhau. 

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các hội chứng alpha-thalassemia chủ yếu thấy ở người Đông Nam Á và Trung Quốc và ít phổ biến hơn ở người da đen và người gốc Địa Trung Hải (Bảng 15–4). Thông thường, người lớn có bốn bản sao của chuỗi alpha-globin. Khi có ba gen alpha-globin, bệnh nhân bình thường về mặt huyết học (người mang gen lặng). Khi có hai gen alpha-globin, bệnh nhân được cho là có alpha-thalassemia trait, một dạng thalassemia nhẹ. Trong alpha-thalassemia-1 trait, sự mất gen alpha là dị hợp tử (alpha –/alpha –) và ảnh hưởng chủ yếu đến người gốc Á. Trong alpha-thalassemia-2 trait, sự mất gen alpha là đồng hợp tử (alpha alpha/– –) và ảnh hưởng chủ yếu đến người da đen. Những bệnh nhân này bình thường về mặt lâm sàng và có tuổi thọ và tình trạng hoạt động bình thường, với thiếu máu hồng cầu nhỏ nhẹ. 

Khi chỉ có một chuỗi alpha-globin (alpha –/– –), bệnh nhân mắc bệnh hemoglobin H (alpha-thalassemia-3). Đây là bệnh thiếu máu tan máu mạn tính có mức độ nặng nhẹ khác nhau (thalassemia nhẹ hoặc trung gian). Khám thực thể có thể thấy da xanh tái và lách to. Những người bị ảnh hưởng thường không cần truyền máu; tuy nhiên, có thể cần truyền máu trong các giai đoạn tăng tan máu thoáng qua do nhiễm trùng hoặc các yếu tố gây căng thẳng khác hoặc trong các giai đoạn ngừng tạo hồng cầu do một số loại virus ("cơn bất sản"). Khi cả bốn gen alpha-globin bị mất, không có hemoglobin bình thường nào được sản xuất và thai nhi bị ảnh hưởng sẽ chết lưu (hydrops fetalis). Trong hydrops fetalis, loại hemoglobin duy nhất được tạo ra là gamma và được gọi là hemoglobin Bart's (gamma4).

Beta-thalassemia chủ yếu ảnh hưởng đến người gốc Địa Trung Hải (Ý, Hy Lạp) và ở mức độ thấp hơn là người châu Á và da đen (Bảng 15–5). Bệnh nhân đồng hợp tử về beta-thalassemia (beta0/beta0 hoặc một số trường hợp beta+/beta+) có beta-thalassemia major (thiếu máu Cooley). Trẻ em ít bị ảnh hưởng khi mới sinh, nhưng sau 6 tháng, khi quá trình tổng hợp hemoglobin chuyển từ hemoglobin F sang hemoglobin A, thiếu máu nặng phát triển và cần truyền máu. Nhiều vấn đề lâm sàng xảy ra, bao gồm chậm phát triển, biến dạng xương (cấu trúc mặt bất thường, gãy xương bệnh lý), gan lách to, vàng da (do sỏi mật, xơ gan liên quan đến viêm gan hoặc cả hai) và tăng đông. Diễn biến lâm sàng được cải thiện đáng kể nhờ liệu pháp truyền máu, nhưng quá tải sắt do truyền máu (hemosiderosis) dẫn đến hình ảnh lâm sàng tương tự như bệnh huyết sắc tố, với suy tim, rối loạn nhịp tim, xơ gan, bệnh lý nội tiết và giả u vàng đàn hồi (vôi hóa và phân mảnh các sợi đàn hồi của da, võng mạc và hệ tim mạch), thường sau khi đã truyền hơn 100 đơn vị hồng cầu. Quá tải sắt xảy ra vì cơ thể con người không có cơ chế bài tiết sắt chủ động. Trước khi áp dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và phát triển các dạng thải sắt hiệu quả hơn, tử vong do quá tải sắt thường xảy ra trong độ tuổi từ 20 đến 30.

Bệnh nhân đồng hợp tử về dạng beta-thalassemia nhẹ hơn (beta+/beta+, nhưng cho phép tốc độ tổng hợp beta-globin cao hơn) có beta-thalassemia intermedia. Những bệnh nhân này bị thiếu máu tan máu mạn tính nhưng không cần truyền máu ngoại trừ trong các giai đoạn căng thẳng hoặc trong cơn bất sản. Họ cũng có thể bị quá tải sắt do truyền máu định kỳ. Họ sống đến tuổi trưởng thành nhưng bị gan lách to và biến dạng xương. Bệnh nhân dị hợp tử về beta-thalassemia (beta/beta0 hoặc beta/beta+) có beta-thalassemia nhẹ và thiếu máu hồng cầu nhỏ không có ý nghĩa lâm sàng.

Chẩn đoán trước sinh có sẵn và nên tư vấn di truyền cũng như thảo luận về cơ hội chẩn đoán trước sinh.

Tại sao trong thiếu máu thiếu sắt và thalassemia thì đều gây hồng cầu nhỏ nhược sắc: một bên thiếu sắt, một bên thiếu globin -> giảm sản xuất hemoglobin -> số lượng hemoglobin trong 1 hồng cầu cũng giảm

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

1. Alpha-thalassemia trait---Những bệnh nhân này bị thiếu máu nhẹ hoặc không, với hematocrit từ 28% đến 40%. MCV thấp một cách đáng kể (60–75 fL) mặc dù thiếu máu khiêm tốn, và hồng cầu bình thường hoặc tăng. Phết máu ngoại vi cho thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc, đôi khi có tế bào bia và tế bào gai (tế bào có các mấu nhọn cách đều không đều). Số lượng hồng cầu lưới bình thường hoặc tăng nhẹ. Điện di hemoglobin bình thường. Alpha-thalassemia trait do đó thường được chẩn đoán bằng cách loại trừ. Xét nghiệm di truyền để chứng minh sự mất gen alpha-globin có sẵn.
2. Bệnh hemoglobin H---Những bệnh nhân này bị thiếu máu nặng hơn, với hematocrit từ 22% đến 32%. MCV thấp đáng kể (60–70 fL) và phết máu ngoại vi bất thường rõ rệt, với nhược sắc, hồng cầu nhỏ, tế bào bia và thay đổi hình dạng hồng cầu. Số lượng hồng cầu lưới tăng và số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng. Điện di hemoglobin sẽ cho thấy một hemoglobin di chuyển nhanh (hemoglobin H), chiếm 10–40% hemoglobin. Phết máu ngoại vi có thể được nhuộm bằng thuốc nhuộm siêu sống để chứng minh sự hiện diện của hemoglobin H.
3. Beta-thalassemia nhẹ---Những bệnh nhân này bị thiếu máu khiêm tốn với hematocrit từ 28% đến 40%. MCV từ 55 fL đến 75 fL và số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng. Số lượng hồng cầu lưới bình thường hoặc tăng nhẹ. Phết máu ngoại vi bất thường nhẹ, với nhược sắc, hồng cầu nhỏ và tế bào bia. Ngược lại với alpha-thalassemia, có các hạt ưa base (basophilic stippling). Điện di hemoglobin cho thấy tăng hemoglobin A2 lên 4–8% và đôi khi tăng hemoglobin F lên 1–5%.
4. Beta-thalassemia intermedia---Những bệnh nhân này bị thiếu máu vừa phải với hematocrit từ 17% đến 33%. MCV từ 55 fL đến 75 fL và số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng. Số lượng hồng cầu lưới tăng. Phết máu ngoại vi bất thường với nhược sắc, hồng cầu nhỏ, các hạt ưa base và tế bào bia. Điện di hemoglobin cho thấy tới 30% hemoglobin A, tăng hemoglobin A2 lên tới 10% và tăng hemoglobin F từ 6% đến 10%.
5. Beta-thalassemia major---Những bệnh nhân này bị thiếu máu nặng và nếu không truyền máu, hematocrit có thể giảm xuống dưới 10%. Phết máu ngoại vi kỳ dị, cho thấy thay đổi hình dạng hồng cầu nghiêm trọng, nhược sắc, hồng cầu nhỏ, tế bào bia, các hạt ưa base và các hồng cầu có nhân. Có rất ít hoặc không có hemoglobin A. Lượng hemoglobin A2 thay đổi và hemoglobin chiếm ưu thế là hemoglobin F.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Các dạng thalassemia nhẹ phải được phân biệt với thiếu sắt. So với thiếu máu thiếu sắt, bệnh nhân thalassemia có MCV thấp hơn, số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng (thay vì thấp), phết máu ngoại vi bất thường hơn ở mức độ thiếu máu khiêm tốn và thường tăng hồng cầu lưới. Các xét nghiệm về sắt bình thường, hoặc độ bão hòa transferrin hoặc ferritin (hoặc cả hai) tăng. 

Các dạng thalassemia nặng có thể bị nhầm lẫn với các bệnh hemoglobin khác. Chẩn đoán beta-thalassemia được thực hiện dựa trên các phát hiện trên và điện di hemoglobin cho thấy nồng độ hemoglobin A2 và F tăng (với điều kiện bệnh nhân đủ sắt) hoặc bằng giải trình tự gen beta-globin. Chẩn đoán alpha-thalassemia được thực hiện bằng cách loại trừ vì không có thay đổi về tỷ lệ các loại hemoglobin bình thường ở người lớn hoặc được xác nhận bằng xét nghiệm mất gen alpha. Bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ duy nhất có số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng là thiếu sắt ở bệnh nhân đa hồng cầu vera.

» Điều Trị

Bệnh nhân thalassemia nhẹ (alpha-thalassemia trait hoặc beta-thalassemia nhẹ) không cần điều trị và nên được xác định để họ không bị đánh giá lặp đi lặp lại và điều trị nhầm là thiếu sắt. Bệnh nhân bệnh hemoglobin H nên bổ sung axit folic (1 mg/ngày đường uống) và tránh dùng sắt thuốc và các thuốc oxy hóa như sulfonamid. Bệnh nhân thalassemia nặng được duy trì theo lịch truyền hồng cầu đều đặn (một phần để ức chế tạo hồng cầu nội sinh và do đó ngăn chặn sự mở rộng tủy xương) và được bổ sung axit folic. (việc tăng sản xuất ở hồng cầu gây thiếu hụt B9 - vitamin mà cơ thể có thể dự trữ chỉ đủ dùng trong vài tuần - vài tháng, còn B12 thì dự trữ tốt ở gan có thể vài năm) 

Cắt lách được thực hiện nếu cường lách gây tăng đáng kể nhu cầu truyền máu hoặc các triệu chứng kháng trị. Bệnh nhân có nhu cầu truyền máu thường xuyên nên được điều trị bằng thải sắt (đường uống, đường tiêm hoặc cả hai) để ngăn ngừa hoặc trì hoãn tổn thương tạng giới hạn sự sống do quá tải sắt. Luspatercept được FDA phê duyệt cho beta-thalassemia phụ thuộc truyền máu. Đây là một chất bẫy phối tử TGF-beta thúc đẩy sự trưởng thành của dòng hồng cầu và giảm nhu cầu truyền máu.

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là phương pháp điều trị được lựa chọn cho trẻ em bị beta-thalassemia major. Trẻ em chưa bị tổn thương tạng do quá tải sắt có kết quả tốt, với tỷ lệ sống sót lâu dài trên 80% trường hợp. Liệu pháp gen tế bào gốc tạo máu tự thân hiện đã có sẵn (ví dụ, betibeglogene autotemcel chứa gen betaA-T87Q) cho bệnh beta-thalassemia phụ thuộc truyền máu ở trẻ em.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân thalassemia intermedia hoặc major nên được chuyển đến bác sĩ huyết học. Bất kỳ bệnh nhân nào bị thiếu máu hồng cầu nhỏ không rõ nguyên nhân nên được chuyển tuyến để giúp xác định chẩn đoán. Bệnh nhân thalassemia nhẹ hoặc trung gian nên được tư vấn di truyền vì con cái của các cặp vợ chồng thalassemia có nguy cơ thừa hưởng thalassemia major.

THIẾU VITAMIN B12

Macrocytic anemia: Thiếu máu hồng cầu to.

Megaloblastic blood smear (macro-ovalocytes and hypersegmented neutrophils): Phết máu ngoại vi có hình ảnh thiếu máu hồng cầu khổng lồ (hồng cầu hình bầu dục to và bạch cầu đoạn trung tính tăng chia thùy).

Low serum vitamin B12 level: Nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh thấp.

» Những Cân Nhắc Chung

Vitamin B12 thuộc họ cobalamin và đóng vai trò là đồng yếu tố cho hai phản ứng quan trọng ở người. Dưới dạng methylcobalamin, nó là đồng yếu tố cho methionine synthetase trong quá trình chuyển đổi homocysteine thành methionine, và dưới dạng adenosylcobalamin cho quá trình chuyển đổi methylmalonyl-coenzym A (CoA) thành succinyl-CoA. Vitamin B12 đến từ chế độ ăn uống và có trong tất cả các loại thực phẩm có nguồn gốc động vật. Lượng vitamin B12 hấp thu hàng ngày là 5 mcg.

Gan chứa 2–5 mg vitamin B12 dự trữ. Vì sử dụng hàng ngày là 3–5 mcg, cơ thể thường có đủ lượng vitamin B12 dự trữ để phải mất hơn 3 năm mới bị thiếu vitamin B12 nếu mọi hấp thu hoặc hấp thụ đều ngừng ngay lập tức.

Vì vitamin B12 có trong thực phẩm có nguồn gốc động vật, nên thiếu vitamin B12 do chế độ ăn rất hiếm nhưng thấy ở người ăn thuần chay (vegan)--- những người ăn chay nghiêm ngặt tránh tất cả các sản phẩm từ sữa, thịt, cá và bổ sung vitamin (Bảng 15–6). 

Thiếu máu ác tính là một bệnh tự miễn trong đó các tự kháng thể phá hủy các tế bào thành dạ dày (sản xuất yếu tố nội tại) và gây viêm dạ dày teo, hoặc gắn vào và trung hòa yếu tố nội tại, hoặc cả hai. Phẫu thuật bụng có thể dẫn đến thiếu vitamin B12 theo một số cách. Cắt dạ dày sẽ loại bỏ vị trí sản xuất yếu tố nội tại; hội chứng quai mù sẽ gây cạnh tranh vitamin B12 do vi khuẩn phát triển quá mức trong lòng ruột; và cắt bỏ hồi tràng sẽ loại bỏ vị trí hấp thu vitamin B12. Metformin có thể gây thiếu B12. Các nguyên nhân hiếm gặp gây thiếu vitamin B12 bao gồm nhiễm sán dây cá (Diphyllobothrium latum), trong đó ký sinh trùng sử dụng vitamin B12 trong lòng ruột; suy tụy (không làm bất hoạt được các protein gắn cobalamin cạnh tranh [R-factors]); bệnh Crohn nặng, gây phá hủy đủ hồi tràng để làm suy giảm hấp thu vitamin B12; và có lẽ sử dụng PPI kéo dài.

Bảng 15–6. Các nguyên nhân gây thiếu hụt vitamin B12 (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Cạnh tranh giành vitamin B12 trong đường ruột

• Hội chứng quai ruột mù (Blind loop syndrome)
• Sán dây cá (hiếm gặp)

2. Giảm hấp thu vitamin B12 tại hồi tràng

• Bệnh Crohn
• Phẫu thuật cắt đoạn ruột

3. Giảm sản xuất hoặc giảm hoạt lực của yếu tố nội tại (Intrinsic factor)

• Cắt dạ dày
• Thiếu máu ác tính (tự miễn)

4. Thiếu hụt do chế độ ăn

5. Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori

6. Suy tuyến tụy (Pancreatic insufficiency)

7. Sử dụng thuốc PPI (Thuốc ức chế bơm proton - nhóm thuốc kháng acid dạ dày)

8. Thiếu hụt Transcobalamin II (hiếm gặp)

 

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu từ trung bình đến nặng, khởi phát chậm; bệnh nhân có thể có ít triệu chứng so với mức độ thiếu máu. Trong các trường hợp nặng, thiếu máu có thể nghiêm trọng, với hematocrit thấp tới 10–15% và có thể kèm theo giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu. Thiếu hụt cũng gây ra những thay đổi trong tế bào niêm mạc, dẫn đến viêm lưỡi, cũng như các rối loạn tiêu hóa mơ hồ khác như chán ăn và tiêu chảy. Thiếu vitamin B12 cũng dẫn đến một hội chứng thần kinh phức tạp. Các dây thần kinh ngoại vi thường bị ảnh hưởng đầu tiên và bệnh nhân ban đầu phàn nàn về dị cảm. Khi các cột sau của tủy sống bị suy giảm, bệnh nhân phàn nàn về khó khăn với thăng bằng hoặc cảm giác bản thể, hoặc cả hai. Trong các trường hợp nặng hơn, chức năng não cũng có thể bị thay đổi và đôi khi có thể có sa sút trí tuệ và các bất thường về tâm thần kinh khác. Điều quan trọng là phải nhận ra rằng các biểu hiện không thuộc huyết học của thiếu vitamin B12 có thể biểu hiện mặc dù công thức máu toàn bộ hoàn toàn bình thường.

Explain: Vitamin B12 là nguyên liệu thiết yếu để duy trì và tổng hợp Myelin — lớp vỏ bọc cách điện bao quanh các sợi thần kinh. Khi thiếu B12, lớp vỏ này bị bong tróc và thoái hóa, khiến các tín hiệu thần kinh bị rò rỉ, chập mạch hoặc mất hoàn toàn.

Quá trình mất vỏ bọc Myelin diễn ra theo các giai đoạn tăng dần về độ nghiêm trọng:

• Giai đoạn 1: Dây thần kinh ngoại vi (Gây dị cảm)

  • Các sợi thần kinh dài ở xa (như ở ngón chân, bàn chân, ngón tay) sẽ bị thiếu hụt Myelin đầu tiên.

  • Triệu chứng: Bệnh nhân bị dị cảm (cảm giác tê bì, châm chích, rần rần như kiến bò hoặc như đi tất dày ở đầu chi).

• Giai đoạn 2: Cột sau tủy sống (Mất cảm giác bản thể và thăng bằng)

  • Cột sau của tủy sống là "đường cao tốc" dẫn truyền cảm giác bản thể (giúp não biết các bộ phận cơ thể đang ở vị trí nào mà không cần nhìn) và cảm giác rung âm ba.

  • Triệu chứng: Khi cột sau bị tổn thương, bệnh nhân mất cảm giác bản thể. Họ sẽ đi đứng loạng choạng, mất thăng bằng, đặc biệt là khi nhắm mắt hoặc khi đi trong bóng tối (dấu hiệu Romberg dương tính) vì não không nhận được tín hiệu từ chân báo về.

• Giai đoạn 3: Chức năng não bộ (Sa sút trí tuệ và rối loạn tâm thần)

  • Ở giai đoạn muộn và nặng, sự thoái hóa myelin lan rộng lên tận các sợi thần kinh trong chất trắng của não bộ.

  • Triệu chứng: Bệnh nhân bị thay đổi tính cách, suy giảm trí nhớ nghiêm trọng (sa sút trí tuệ), trầm cảm, hoang tưởng hoặc ảo giác (y khoa hay gọi vui là hiện tượng "Megaloblastic madness" - sự điên loạn do hồng cầu khổng lồ).

⚠️ Cảnh báo lâm sàng: Cái bẫy "Máu bình thường"

Nhiều người nghĩ rằng phải thiếu máu hồng cầu to thì mới bị tổn thương thần kinh. Nhưng thực tế, khoảng 20-30% bệnh nhân có biểu hiện thần kinh do thiếu B12 nhưng xét nghiệm máu lại hoàn toàn bình thường.

Lý do là vì nếu bệnh nhân tình cờ ăn nhiều thức ăn có Axit folic (Vitamin B9), Axit folic sẽ "gánh" thay B12 trong việc sửa chữa quá trình tạo máu (giúp hồng cầu phân chia bình thường, không bị to ra). Tuy nhiên, Axit folic không thể thay thế B12 trong việc tổng hợp vỏ Myelin thần kinh. Kết quả là hệ máu được che giấu rất đẹp, nhưng hệ thần kinh thì âm thầm bị hủy hoại.

Bệnh nhân thường xanh tái và có thể vàng da nhẹ hoặc xanh xao. Thông thường, ở giai đoạn muộn của bệnh, khám thần kinh có thể cho thấy bất kỳ sự kết hợp nào của giảm cảm giác rung, giảm cảm giác vị trí hoặc rối loạn trí nhớ.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Chẩn đoán thiếu vitamin B12 được thực hiện bằng cách tìm nồng độ vitamin B12 (cobalamin) huyết thanh thấp. Trong khi nồng độ vitamin B12 bình thường lớn hơn 300 pg/mL (221 pmol/L), hầu hết bệnh nhân bị thiếu vitamin B12 rõ rệt có nồng độ huyết thanh dưới 200 pg/mL (148 pmol/L), với bệnh nhân có triệu chứng thường có nồng độ dưới 100 pg/mL (74 pmol/L). Chẩn đoán thiếu vitamin B12 ở các giá trị thấp hoặc thấp-bình thường (mức 200–300 pg/mL [147,6–221,3 pmol/L]) được xác nhận tốt nhất bằng cách tìm nồng độ axit methylmalonic hoặc homocysteine huyết thanh tăng. Cần lưu ý, nồng độ axit methylmalonic huyết thanh tăng có thể do bệnh thận.

Thiếu máu do thiếu vitamin B12 thường từ trung bình đến nặng với MCV khá cao (110–140 fL). Tuy nhiên, có thể bị thiếu vitamin B12 với MCV bình thường do thalassemia hoặc thiếu sắt đồng thời; trong các trường hợp khác, lý do không rõ. Bệnh nhân có triệu chứng và dấu hiệu thần kinh gợi ý thiếu vitamin B12 nên được đánh giá tình trạng thiếu hụt đó mặc dù MCV bình thường hoặc không có thiếu máu. Trong các trường hợp điển hình, phết máu ngoại vi là nguyên hồng cầu khổng lồ, được định nghĩa là hồng cầu xuất hiện dưới dạng macro-ovalocytes, (mặc dù các thay đổi hình dạng khác thường có mặt) và bạch cầu trung tính có nhiều thùy (bạch cầu trung tính sáu [hoặc hơn] thùy hoặc số lượng thùy bạch cầu trung tính trung bình lớn hơn bốn). Số lượng hồng cầu lưới giảm. Vì thiếu vitamin B12 có thể ảnh hưởng đến tất cả các dòng tế bào tạo máu, nên số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu giảm trong các trường hợp nặng.

Các bất thường xét nghiệm khác bao gồm tăng LD huyết thanh và tăng nhẹ bilirubin gián tiếp. Hai phát hiện này phản ánh sự phá hủy trong tủy của các tế bào hồng cầu đang phát triển nhưng bị rối loạn.

Hình thái tủy xương đặc trưng bất thường. Tăng sinh dòng hồng cầu rõ rệt hiện diện như một phản ứng đối với sản xuất hồng cầu bị khiếm khuyết (tạo hồng cầu không hiệu quả). Những thay đổi nguyên hồng cầu khổng lồ trong dòng hồng cầu bao gồm kích thước tế bào lớn bất thường và sự trưởng thành không đồng bộ của nhân và bào tương—tức là quá trình trưởng thành của bào tương tiếp tục trong khi quá trình tổng hợp DNA bị suy giảm làm chậm sự phát triển của nhân. Trong dòng tủy, thấy các dải bạch cầu khổng lồ và metamyelocytes một cách đặc trưng.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Thiếu vitamin B12 nên được phân biệt với thiếu axit folic, nguyên nhân phổ biến khác gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, trong đó axit folic hồng cầu thấp trong khi nồng độ vitamin B12 huyết thanh bình thường. Các phát hiện tủy xương của thiếu vitamin B12 đôi khi bị nhầm với MDS hoặc thậm chí bệnh bạch cầu hồng cầu cấp tính. Sự khác biệt giữa thiếu vitamin B12 và loạn sản tủy dựa trên hình thái đặc trưng và nồng độ vitamin B12 thấp và nồng độ axit methylmalonic tăng.

» Điều Trị

Ban đầu, bệnh nhân bị thiếu vitamin B12 nặng thường được điều trị bằng đường tiêm. Tiêm bắp hoặc dưới da 100–1000 mcg vitamin B12 là đủ cho mỗi liều (liều cao hơn được khuyến cáo ban đầu). Thay thế thường được tiêm hàng ngày trong tuần đầu, hàng tuần trong tháng tiếp theo và sau đó hàng tháng. Methylcobalamin hoặc cyanocobalamin đường uống hoặc dưới lưỡi (1 mg/ngày) có thể được sử dụng thay cho liệu pháp đường tiêm một khi đã điều chỉnh ban đầu tình trạng thiếu hụt. Thay thế đường uống hoặc dưới lưỡi có hiệu quả, ngay cả trong thiếu máu ác tính, vì khoảng 1% liều được hấp thu qua đường ruột bằng cách khuếch tán thụ động trong trường hợp không có vận chuyển chủ động. Nó phải được tiếp tục vô thời hạn và nồng độ vitamin B12 huyết thanh phải được theo dõi để đảm bảo thay thế đầy đủ. Sự thiếu hụt vitamin sẽ tái phát nếu bệnh nhân ngừng điều trị. Đối với bệnh nhân có triệu chứng thần kinh do thiếu vitamin B12, nên điều trị vitamin B12 đường tiêm dài hạn, mặc dù ưu thế của nó so với vitamin B12 đường uống chưa được chứng minh. Vì một số bệnh nhân cũng bị thiếu axit folic đồng thời do teo niêm mạc ruột, nên bổ sung axit folic đồng thời (1 mg hàng ngày) trong vài tháng đầu thay thế vitamin B12.

Bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng cách cải thiện ngay lập tức cảm giác khỏe mạnh. Hạ kali máu có thể là biến chứng trong vài ngày đầu điều trị, đặc biệt nếu thiếu máu nặng. Tăng hồng cầu lưới mạnh mẽ xảy ra trong vòng 5–7 ngày và hình ảnh huyết học trở lại bình thường trong 2 tháng. Các triệu chứng và dấu hiệu của hệ thần kinh trung ương có thể hồi phục nếu chúng đã tồn tại dưới 6 tháng. Hiếm khi cần truyền hồng cầu mặc dù thiếu máu nghiêm trọng, nhưng khi được truyền, cũng nên dùng thuốc lợi tiểu để tránh suy tim vì tình trạng thiếu máu này phát triển chậm và thể tích huyết tương được mở rộng tại thời điểm chẩn đoán.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Thông thường không cần chuyển đến bác sĩ huyết học.

THIẾU ACID FOLIC

» Những Cân Nhắc Chung

"Axit folic" là thuật ngữ thường được dùng cho axit pteroylmonoglutamic (vitamin B9). Axit folic có trong hầu hết các loại trái cây và rau quả (đặc biệt là trái cây họ cam quýt và rau lá xanh). Nhu cầu hàng ngày là 50–100 mcg. Tổng lượng axit folic dự trữ trong cơ thể khoảng 5 mg, đủ để đáp ứng nhu cầu trong 2–3 tháng.

Nguyên nhân phổ biến nhất gây thiếu axit folic là chế độ ăn uống không đầy đủ (Bảng 15–7). Nghiện rượu hoặc bệnh nhân chán ăn, người không ăn trái cây và rau tươi và người nấu thức ăn quá chín là những ứng cử viên cho sự thiếu hụt axit folic. Giảm hấp thu axit folic hiếm khi xảy ra, vì sự hấp thu xảy ra từ toàn bộ đường tiêu hóa. Tuy nhiên, các loại thuốc như phenytoin, trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc sulfasalazine có thể cản trở sự hấp thu của nó. Hấp thu axit folic kém ở một số bệnh nhân thiếu vitamin B12 do teo niêm mạc đường tiêu hóa. Nhu cầu axit folic tăng trong thai kỳ, thiếu máu tan máu và bệnh da tróc vảy, và trong những trường hợp này, nhu cầu tăng (5–10 lần bình thường) có thể không được đáp ứng bởi chế độ ăn bình thường.

Người nghiện rượu: phá hủy niêm mạc ruột; các bệnh gan do rượu -> giảm khả năng dự trữ

Bảng 15–7. Nguyên nhân gây thiếu axit folic

(sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng loại)

Loại nguyên nhân	Ví dụ cụ thể
Giảm hấp thu (Decreased absorption)	- Bệnh Celiac - Thiếu vitamin B12 đồng thời - Thuốc: phenytoin, sulfasalazine, trimethoprim-sulfamethoxazole
Thiếu hụt chế độ ăn (Dietary deficiency)	- Chế độ ăn thiếu rau xanh, trái cây tươi (do nghiện rượu, chán ăn, nấu quá chín)
Mất quá nhiều (Excess loss)	- Lọc máu (chạy thận nhân tạo)
Tăng nhu cầu (Increased requirement)	- Thiếu máu tan máu mạn tính - Bệnh da tróc vảy - Mang thai
Ức chế quá trình khử thành dạng hoạt động (Inhibition of reduction to active form)	- Methotrexate

 

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các đặc điểm lâm sàng tương tự như thiếu vitamin B12. Tuy nhiên, thiếu axit folic đơn thuần không dẫn đến bất thường thần kinh. Bệnh nhân nhập viện bị thiếu axit folic có tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao hơn những người đủ axit folic.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ giống hệt với thiếu máu do thiếu vitamin B12. Nồng độ axit folic hồng cầu dưới 150 ng/mL (340 nmol/L) là chẩn đoán thiếu axit folic. Việc nên yêu cầu xét nghiệm nồng độ folate huyết thanh hay hồng cầu vẫn chưa được giải quyết vì có rất ít, nếu có, dữ liệu hỗ trợ xét nghiệm này hơn xét nghiệm kia. Thông thường nồng độ vitamin B12 huyết thanh bình thường, nhưng nó phải luôn được đo khi nghi ngờ thiếu axit folic. Trong một số trường hợp, thiếu axit folic là hậu quả của teo niêm mạc đường tiêu hóa do thiếu vitamin B12.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu axit folic nên được phân biệt với thiếu vitamin B12 bằng cách tìm nồng độ vitamin B12 bình thường và nồng độ axit folic hồng cầu (hoặc huyết thanh) giảm. Bệnh nhân nghiện rượu, những người thường bị thiếu hụt dinh dưỡng, cũng có thể bị thiếu máu do bệnh gan. Thiếu máu do bệnh gan đơn thuần gây thiếu máu hồng cầu to nhưng không tạo ra những thay đổi hình thái nguyên hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi; thay vào đó, các tế bào bia thường có mặt. Suy giáp có liên quan đến tăng hồng cầu to nhẹ và cũng liên quan đến thiếu máu ác tính.

» Điều Trị

Thiếu axit folic được điều trị bằng axit folic đường uống hàng ngày (1 mg). Đáp ứng tương tự như điều trị thiếu vitamin B12, với cải thiện nhanh chóng và cảm giác khỏe mạnh, tăng hồng cầu lưới trong 5–7 ngày và điều chỉnh hoàn toàn các bất thường huyết học trong vòng 2 tháng.

Liều cao axit folic có thể tạo ra các đáp ứng về mặt huyết học trong các trường hợp thiếu vitamin B12, nhưng lại để mặc cho các tổn thương thần kinh tiếp tục tiến triển; do đó, việc định lượng nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh khi nghi ngờ thiếu axit folic là điều tối quan trọng.

» Khi nào cần chuyển tuyến (hoặc hội chẩn) Thường không cần thiết phải chuyển bệnh nhân đến bác sĩ chuyên khoa huyết học

THIẾU MÁU TAN MÁU

Thiếu máu tan máu là một nhóm các rối loạn trong đó thời gian sống của hồng cầu bị giảm, từng đợt hoặc liên tục. Tủy xương có khả năng tăng sản xuất hồng cầu lên đến tám lần để đáp ứng với thời gian sống của hồng cầu bị giảm, vì vậy thiếu máu sẽ chỉ hiện diện khi khả năng bù trừ của tủy xương bị vượt quá. Điều này sẽ xảy ra khi thời gian sống của hồng cầu cực kỳ ngắn hoặc khi khả năng bù trừ của tủy xương bị suy giảm.

Các rối loạn tan máu thường được phân loại theo khiếm khuyết nội tại của hồng cầu hay do một số yếu tố bên ngoài (Bảng 15–8). Các khiếm khuyết nội tại đã được mô tả trong tất cả các thành phần của hồng cầu, bao gồm màng, hệ thống enzyme và hemoglobin; hầu hết các rối loạn này đều có tính di truyền. Thiếu máu tan máu do yếu tố bên ngoài được phân loại là miễn dịch, vi mạch, do thuốc, nhiễm trùng hồng cầu và liên quan đến bỏng.

Một số đặc điểm xét nghiệm phổ biến đối với tất cả các bệnh thiếu máu tan máu. Haptoglobin, một protein huyết tương bình thường gắn và loại bỏ hemoglobin tự do giải phóng vào huyết tương, bị giảm trong các rối loạn tan máu. Tuy nhiên, nồng độ haptoglobin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố và không phải lúc nào cũng là một chỉ số đáng tin cậy về tan máu, đặc biệt trong bệnh gan giai đoạn cuối (nơi tổng hợp nó). Khi tan máu nội mạch xảy ra, tăng hemoglobin máu thoáng qua xảy ra. Hemoglobin được lọc qua cầu thận và thường được tái hấp thu bởi các tế bào ống thận. Hemoglobin niệu sẽ chỉ hiện diện khi khả năng tái hấp thu hemoglobin của các tế bào ống thận bị vượt quá. Trong trường hợp không có hemoglobin niệu, bằng chứng về tan máu nội mạch trước đó là sự hiện diện của hemosiderin trong các tế bào ống thận bị bong ra (xét nghiệm hemosiderin niệu dương tính). 

Explain: 

Chặng 1: Hồng cầu vỡ và tràn ngập Hemoglobin trong máu

• Khi bị tan máu nội mạch, hồng cầu bị phá hủy trực tiếp bên trong lòng mạch, giải phóng ồ ạt Hemoglobin tự do vào huyết tương.

• Hiện tượng này làm tăng nồng độ Hemoglobin trong máu một cách đột ngột nhưng chỉ diễn ra trong thời gian ngắn (tăng hemoglobin máu thoáng qua) vì cơ thể sẽ lập tức tìm cách dọn dẹp lượng Hemoglobin tự do này.

Chặng 2: Bộ lọc cầu thận vào cuộc (Xuất hiện Hemoglobin niệu)

• Do phân tử Hemoglobin tự do có kích thước tương đối nhỏ, chúng dễ dàng chui qua màng lọc của cầu thận để đi vào nước tiểu đầu tại các ống thận.

• Bình thường, các tế bào ống lượn gần sẽ chủ động "nhặt" (tái hấp thu) lại lượng Hemoglobin này để giữ lại sắt cho cơ thể.

• Khi nào có Hemoglobin niệu? Nếu lượng hồng cầu vỡ quá nhiều, lượng Hemoglobin đổ về vượt quá khả năng chịu đựng và tái hấp thu của tế bào ống thận (quá tải bộ lọc), lượng Hemoglobin thừa không được hấp thu hết sẽ thoát ra ngoài, làm nước tiểu có màu đỏ sẫm hoặc màu nước vối. Đây chính là hiện tượng Hemoglobin niệu.

Chặng 3: Dấu vết "Hậu trường" (Xuất hiện Hemosiderin niệu)

• Nếu không có Hemoglobin niệu, làm sao biết từng có tan máu? Trong trường hợp lượng Hemoglobin bị lọc qua cầu thận chưa đủ nhiều để gây quá tải, các tế bào ống thận vẫn hấp thu được hết sạch. Lúc này, xét nghiệm nước tiểu sẽ không thấy Hemoglobin tự do.

• Tuy nhiên, sau khi "ăn" Hemoglobin vào bên trong, tế bào ống thận sẽ phân hủy nó và chuyển hóa phần sắt dư thừa thành một dạng dự trữ sắt tên là Hemosiderin (các hạt màu nâu sắc tố).

• Theo chu kỳ sinh học tự nhiên, các tế bào ống thận chứa đầy hạt Hemosiderin này sẽ bị già, bong tróc ra và đào thải theo dòng nước tiểu.

• Khi bác sĩ làm xét nghiệm tìm thấy các tế bào chứa hạt sắt này (nhờ phương pháp nhuộm màu Prussian blue), đó được gọi là Xét nghiệm hemosiderin niệu dương tính.

Với tan máu nội mạch nghiêm trọng, có thể có hemoglobin máu và methemalbumin máu. Tan máu làm tăng bilirubin gián tiếp và bilirubin toàn phần có thể tăng lên 4 mg/dL (68 mcmol/L) hoặc hơn. Nồng độ bilirubin cao hơn mức này có thể chỉ ra một số mức độ rối loạn chức năng gan. (làm thêm các xét nghiệm chức năng gan phân biệt gan hay do tan máu). 

Nồng độ LD (LDH ez ) huyết thanh tăng đáng kể trong các trường hợp tan máu vi mạch (ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, hội chứng tán huyết tăng urê huyết) và có thể tăng trong các bệnh thiếu máu tan máu khác.

Explain: LDH - ez có nhiều trong tế bào tham gia chuyển hóa pyruvate thành lactate khi thiếu oxy. LDH tăng cao -> có tế bào nào đó đang tổn thương. 

Ban xh giảm tiểu cầu huyết khối, hội chứng tán huyết tăng ure huyết -> tạo ra các cục máu li ti trong lòng mạch nhỏ -> cản trở sự di chuyển hồng cầu -> HC vỡ

Bảng 15–8. Phân loại các bệnh lý thiếu máu tán huyết (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Nguyên nhân ngoại lai (Ngoài hồng cầu - Extrinsic)

• Bỏng
• Cường lách (Hypersplenism)
• Miễn dịch: Tự miễn, bệnh lý tăng sinh lympho (lymphoproliferative disease), do thuốc, vô căn.
• Nhiễm trùng: Plasmodium (sốt rét), Clostridium, Borrelia.
• Bệnh lý vi mạch (Microangiopathic): Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), hội chứng tăng urê máu tán huyết (HUS), đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), tán huyết do van tim, thai kỳ, di truyền/gia đình, ung thư biểu mô tuyến di căn (metastatic adenocarcinoma), viêm mạch (vasculitis), quá tải đồng.

2. Nguyên nhân nội tại (Tại hồng cầu - Intrinsic)

• Khiếm khuyết đường phân: Thiếu hụt enzyme pyruvate kinase, giảm phosphate máu nghiêm trọng (severe hypophosphatemia).
• Bệnh lý huyết sắc tố (Hemoglobinopathies): Các hội chứng hồng cầu hình liềm, bệnh thalassemia, các huyết sắc tố không ổn định.
• Khiếm khuyết màng hồng cầu: Bệnh hồng cầu hình cầu di truyền, bệnh hồng cầu hình elip di truyền, đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH).
• Dễ bị tổn thương do oxy hóa: Thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), tăng methemoglobin máu (methemoglobinemia).

HEMOGLOBIN NIỆU KỊCH PHÁT VỀ ĐÊM

Hemoglobin niệu kịch phát (tiểu ra huyết sắc tố theo từng đợt).

Biến chứng huyết khối (cục máu đông) rất thường gặp.

 Cần nghi ngờ bệnh lý này trong các trường hợp mơ hồ/khó chẩn đoán của thiếu máu tán máu, có hoặc không có kèm theo giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi.

Xét nghiệm đếm tế bào dòng chảy (Flow cytometry) cho thấy tình trạng thiếu hụt các protein CD55 và CD59.

» Những Cân Nhắc Chung

Hemoglobin niệu kịch phát về đêm (PNH) là một rối loạn tế bào gốc tạo máu dòng vô tính mắc phải hiếm gặp dẫn đến nhạy cảm bất thường của màng hồng cầu với sự phân giải bởi bổ thể và do đó gây tan máu. Hemoglobin tự do được giải phóng vào máu, làm giảm oxit nitric và thúc đẩy co thắt thực quản, rối loạn cương dương ở nam giới, tổn thương thận và huyết khối ngoài tan máu từng đợt. Bệnh nhân PNH đáng kể có thời gian sống ngắn; huyết khối là nguyên nhân chính gây tử vong.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Thông thường, bệnh nhân báo cáo tiểu ra huyết sắc tố từng đợt dẫn đến nước tiểu màu nâu đỏ. Hemoglobin niệu thường thấy nhất trong nước tiểu buổi sáng đầu tiên do độ pH máu giảm trong khi ngủ (giảm thông khí) tạo điều kiện cho sự tan máu này. Ngoài thiếu máu, những bệnh nhân này dễ bị huyết khối, đặc biệt là trong các tĩnh mạch mạc treo và gan, tĩnh mạch hệ thần kinh trung ương (tĩnh mạch hình liềm) và mạch da (với sự hình thành các nốt đau). Vì đây là rối loạn tế bào gốc tạo máu, PNH có thể xuất hiện de novo hoặc phát sinh trong bối cảnh thiếu máu bất sản hoặc loạn sản tủy với khả năng tiến triển thành bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML). Thường gặp là bệnh nhân thiếu máu bất sản vô căn có một dòng PNH nhỏ (dưới 2%) trên phân tích máu hoặc tủy xương; điều này không nên được coi là PNH thực sự, đặc biệt là trong trường hợp không có tăng hồng cầu lưới hoặc huyết khối.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu có mức độ nặng nhẹ và tần suất khác nhau, vì vậy tăng hồng cầu lưới có thể có hoặc không tại bất kỳ thời điểm nào. Các bất thường trên phết máu không chẩn đoán được nhưng có thể bao gồm macro-ovalocytes và đa sắc tố. Vì tan máu từng đợt chủ yếu là trong mạch, xét nghiệm hemosiderin niệu là một xét nghiệm hữu ích. LD huyết thanh đặc trưng tăng khá cao. Thiếu sắt thường có mặt, liên quan đến mất sắt mạn tính do hemoglobin niệu.

Số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu có thể giảm và luôn giảm trong bối cảnh thiếu máu bất sản. Xét nghiệm sàng lọc tốt nhất là di truyền tế bào dòng chảy (flow cytometry) của hồng cầu, bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân trong máu để chứng minh sự thiếu hụt CD55 và CD59. Tỷ lệ hồng cầu thiếu các protein này có thể thấp so với bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân do sự phá hủy đang diễn ra của các hồng cầu bị ảnh hưởng. Xét nghiệm FLAER (fluorescein-labeled proaerolysin) bằng di truyền tế bào dòng chảy nhạy hơn. Hình thái tủy xương thay đổi và có thể cho thấy giảm sản toàn bộ hoặc tăng sinh dòng hồng cầu hoặc cả hai. Kiểu nhân tủy xương có thể bình thường hoặc cho thấy bất thường dòng vô tính.

» Điều Trị

Nhiều bệnh nhân PNH có bệnh nhẹ không cần can thiệp. Trong các trường hợp nặng và những trường hợp xảy ra trong bối cảnh loạn sản tủy hoặc thiếu máu bất sản, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài có thể chữa khỏi. Ở bệnh nhân tan máu nặng (thường cần truyền hồng cầu), huyết khối hoặc cả hai, điều trị bằng thuốc chẹn bổ thể được chỉ định. Eculizumab là một kháng thể đơn dòng ở người chống lại protein bổ thể C5, được tiêm mỗi 2 tuần. Gắn kết của eculizumab với C5 ngăn chặn sự phân cắt của nó, do đó phức hợp tấn công màng không thể tập hợp. Eculizumab cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm tan máu, nhu cầu truyền máu, mệt mỏi và nguy cơ huyết khối. Eculizumab làm tăng nguy cơ nhiễm Neisseria meningitidis, vì vậy bệnh nhân dùng kháng thể nên được tiêm vắc-xin não mô cầu (bao gồm vắc-xin cho nhóm huyết thanh ACWY) và dùng penicillin đường uống (hoặc tương đương) dự phòng não mô cầu. Ravulizumab là một phiên bản tác dụng dài hơn của eculizumab; nó được tiêm mỗi 8 tuần và cho thấy ít đợt tan máu bùng phát hơn eculizumab. Một chất ức chế C3, pegcetacoplan, cũng có sẵn cho PNH và ngăn chặn cả con đường tan máu nội mạch và ngoại mạch, dẫn đến hemoglobin cao hơn so với phong tỏa C5. Thay thế sắt được chỉ định để điều trị thiếu sắt khi có mặt, điều này có thể cải thiện tình trạng thiếu máu đồng thời cũng gây tăng tan máu thoáng qua.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Hầu hết bệnh nhân PNH nên được chăm sóc bởi bác sĩ huyết học.

THIẾU MEN G6PD

Cơ sở chẩn đoán

X-linked recessive disorder common in American Black men: Bệnh di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể X, thường gặp ở nam giới da đen người Mỹ.

Episodic hemolysis in response to oxidant medications or infection: Tán huyết (vỡ hồng cầu) diễn ra theo từng đợt, khởi phát sau khi sử dụng các thuốc có tính oxy hóa hoặc do tình trạng nhiễm trùng.

Bite cells and blister cells on the peripheral blood smear: Xuất hiện tế bào hồng cầu hình khuyết (tế bào "bị cắn" - bite cells) và tế bào hồng cầu hình vỉ phồng (tế bào "bọng nước" - blister cells) trên phết máu ngoại vi.

Reduced levels of glucose-6-phosphate dehydrogenase between hemolytic episodes: Định lượng thấy nồng độ enzyme Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) bị suy giảm trong khoảng thời gian giữa các đợt tán huyết.

» Những Cân Nhắc Chung

Thiếu men glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) là một khiếm khuyết enzyme di truyền gây thiếu máu tan máu từng đợt do khả năng của hồng cầu trong việc đối phó với stress oxy hóa bị giảm. Thiếu G6PD dẫn đến dư thừa glutathione bị oxy hóa, buộc hemoglobin phải biến tính và tạo thành các kết tủa gọi là thể Heinz. Các thể Heinz gây tổn thương màng hồng cầu, dẫn đến loại bỏ sớm các hồng cầu này bởi các tế bào của hệ thống lưới nội mô trong lách (tức là tan máu ngoại mạch).

Nhiều isoenzyme G6PD đã được mô tả. Isoenzyme thường thấy ở người Mỹ gốc Phi được gọi là G6PD-A và ở người da trắng là G6PD-B, cả hai đều có chức năng và độ ổn định bình thường, do đó không gây thiếu máu tan máu. Mười đến 15 phần trăm người Mỹ gốc Phi có biến thể G6PD isoenzyme, được gọi là A–, trong đó vừa giảm hoạt độ enzyme bình thường vừa giảm độ ổn định. Hoạt độ isoenzyme A– giảm nhanh khi hồng cầu già đi quá 40 ngày, một thực tế giải thích các phát hiện lâm sàng trong rối loạn này. Hơn 150 biến thể isoenzyme G6PD đã được mô tả, bao gồm một số biến thể ở người Địa Trung Hải, người Do Thái Ashkenazi và người châu Á có hoạt độ enzyme rất thấp, tan máu từng đợt và các đợt cấp do các chất oxy hóa bao gồm đậu fava. Bệnh nhân thiếu G6PD dường như được bảo vệ khỏi nhiễm ký sinh trùng sốt rét, ít bị bệnh mạch vành hơn và có thể ít bị ung thư hơn và sống lâu hơn.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Thiếu G6PD là một rối loạn liên kết X ảnh hưởng đến 10–15% nam giới da đen dị hợp tử ở Mỹ và hiếm gặp ở nữ đồng hợp tử. Phụ nữ mang gen hiếm khi bị ảnh hưởng—chỉ khi một tỷ lệ tế bào cao bất thường sản xuất enzyme bình thường bị bất hoạt X.

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh nhân thường khỏe mạnh, không bị thiếu máu tan máu mạn tính hoặc lách to. Tan máu xảy ra từng đợt do stress oxy hóa lên hồng cầu, được tạo ra bởi nhiễm trùng hoặc tiếp xúc với một số loại thuốc. Các loại thuốc gây tan máu cần tránh bao gồm dapsone, xanh methylen, phenazopyridine, primaquine, rasburicase, toluidine blue, nitrofurantoin, trimethoprim/sulfamethoxazole, sulfadiazine, pegloticase và quinolones. Các thuốc khác, như chloramphenicol, chloroquine, colchicine, diaminophenyl sulfone, diphenhydramine, glyburide, quinine, aspirin liều cao và isoniazid, đã bị nghi ngờ nhưng ít chắc chắn là thủ phạm vì chúng thường được dùng trong các đợt nhiễm trùng. Ngay cả khi sử dụng liên tục thuốc gây bệnh, đợt tan máu tự giới hạn vì các hồng cầu già (có hoạt độ enzyme thấp) bị loại bỏ và thay thế bằng một quần thể hồng cầu non (hồng cầu lưới) có mức độ chức năng G6PD đầy đủ. Thiếu G6PD nặng (như trong các biến thể Địa Trung Hải) có thể tạo ra thiếu máu tan máu mạn tính.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Giữa các đợt tan máu, máu bình thường. Trong các đợt tan máu, hemoglobin hiếm khi giảm xuống dưới 8 g/dL (80 g/L) và có tăng hồng cầu lưới và tăng bilirubin gián tiếp trong huyết thanh. Phết tế bào máu ngoại vi thường cho thấy một số lượng nhỏ các tế bào hình "bị cắn" (bite cells)—các tế bào có vẻ như bị cắn một mảnh ở ngoại vi hoặc tế bào "bong bóng" (blister cells). Điều này chỉ ra sự loại bỏ các tập hợp hemoglobin màng bị kết tủa (tức là thể Heinz) bởi các đại thực bào lách. Các thể Heinz có thể được chứng minh bằng cách nhuộm phết máu ngoại vi với cresyl violet; chúng không nhìn thấy trên phết máu nhuộm Wright-Giemsa thông thường. Các xét nghiệm enzyme cụ thể cho G6PD cho thấy mức độ thấp nhưng có thể sai lệch là bình thường nếu chúng được thực hiện trong hoặc ngay sau một đợt tan máu trong thời kỳ tăng hồng cầu lưới. Trong những trường hợp này, các xét nghiệm enzyme nên được lặp lại vài tuần sau khi tan máu đã giải quyết. Trong các trường hợp thiếu G6PD nặng, mức độ enzyme luôn thấp.

» Điều Trị

Không cần điều trị ngoại trừ tránh các loại thuốc oxy hóa đã biết.

THIẾU MÁU HỒNG CẦU HÌNH LIỀM

» Những Cân Nhắc Chung

Thiếu máu hồng cầu hình liềm là một rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể thường trong đó hemoglobin bất thường dẫn đến thiếu máu tan máu mạn tính với nhiều hậu quả lâm sàng. Một sự thay đổi DNA đơn lẻ dẫn đến sự thay thế axit amin valine bằng glutamate ở vị trí thứ sáu trên chuỗi beta-globin. Chuỗi beta bất thường được gọi là betas và tetramer alpha-2betas-2 được gọi là hemoglobin SS. Hemoglobin S không ổn định và trùng hợp trong bối cảnh các yếu tố gây căng thẳng khác nhau, bao gồm thiếu oxy máu và nhiễm toan, dẫn đến sự hình thành các hồng cầu hình liềm. Các tế bào hình liềm dẫn đến tan máu và giải phóng ATP, được chuyển đổi thành adenosine. Adenosine gắn vào thụ thể của nó (A2B), dẫn đến sản xuất 2,3-biphosphoglycerate và gây ra nhiều biến dạng hình liềm hơn, và gắn vào thụ thể của nó (A2A) trên các tế bào tiêu diệt tự nhiên, dẫn đến viêm phổi. Hemoglobin tự do từ tan máu làm giảm oxit nitric gây rối loạn chức năng nội mô, tổn thương mạch máu và tăng áp động mạch phổi.

Tốc độ tạo hình liềm bị ảnh hưởng bởi nồng độ hemoglobin S nội bào và bởi sự hiện diện của các hemoglobin khác trong tế bào. Hemoglobin F không thể tham gia vào quá trình hình thành polymer và sự hiện diện của nó làm chậm đáng kể quá trình tạo hình liềm. Các yếu tố làm tăng tạo hình liềm là mất nước hồng cầu và các yếu tố dẫn đến sự hình thành deoxyhemoglobin S (ví dụ, nhiễm toan và thiếu oxy máu), toàn thân hoặc cục bộ trong các mô. Các cơn tan máu có thể liên quan đến sự cô lập lách của các tế bào hình liềm (chủ yếu ở trẻ em trước khi lách bị nhồi máu do hậu quả của tạo hình liềm lặp đi lặp lại) hoặc với các rối loạn đi kèm như thiếu G6PD.

Gen betaS được mang ở 8% người Mỹ gốc Phi và 1 trong 400 trẻ em Mỹ gốc Phi sẽ được sinh ra với bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm; chẩn đoán trước sinh có sẵn khi nghi ngờ thiếu máu hồng cầu hình liềm. Nên cung cấp tư vấn di truyền cho bệnh nhân.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Rối loạn này khởi phát trong năm đầu đời, khi nồng độ hemoglobin F giảm khi có tín hiệu chuyển từ sản xuất gamma-globin sang beta-globin. Thiếu máu tan máu mạn tính tạo ra vàng da, sỏi mật sắc tố (calcium bilirubinate), lách to (sớm trong đời) và các vết loét da khó lành ở vùng xương chày dưới. Thiếu máu nặng đe dọa tính mạng có thể xảy ra trong các cơn tan máu hoặc bất sản, cơn sau thường liên quan đến nhiễm virus hoặc nhiễm trùng khác do suy giảm miễn dịch từ giảm chức năng lách, hoặc do thiếu axit folic gây giảm tạo hồng cầu.

Các đợt đau cấp tính do tắc mạch cấp tính từ các cụm hồng cầu hình liềm có thể xảy ra tự phát hoặc do nhiễm trùng, mất nước hoặc thiếu oxy kích thích. Các vị trí thường gặp của các đợt đau cấp bao gồm cột sống và các xương dài chi. Các đợt này kéo dài hàng giờ đến vài ngày và có thể gây sốt nhẹ. Tắc mạch cấp có thể gây đột quỵ do huyết khối tĩnh mạch xoang hình liềm hoặc do thiếu máu cục bộ động mạch não hoặc xuất huyết. Tắc mạch cũng có thể gây cương cứng đau đớn kéo dài (priapism). Các đợt tắc mạch không liên quan đến tăng tan máu.

Các đợt tắc mạch lặp đi lặp lại đặc biệt ảnh hưởng đến tim, phổi và gan. Hội chứng ngực cấp được đặc trưng bởi đau ngực cấp, thiếu oxy máu và thâm nhiễm phổi trên X-quang ngực và phải được phân biệt với viêm phổi nhiễm trùng. Hoại tử thiếu máu cục bộ của xương có thể xảy ra, khiến xương dễ bị viêm tủy xương do salmonellae và (ít phổ biến hơn) tụ cầu. Nhồi máu nhú tủy thận gây ra khiếm khuyết cô đặc của ống thận và tiểu máu toàn phần, thường gặp ở người mang gen bệnh hồng cầu hình liềm (hemoglobin AS) hơn là trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm. Bệnh lý võng mạc thường có mặt và có thể dẫn đến suy giảm thị lực. Tăng áp động mạch phổi có thể phát triển và liên quan đến tiên lượng xấu. Những bệnh nhân này dễ bị chậm dậy thì. Tỷ lệ nhiễm trùng tăng có liên quan đến giảm chức năng lách cũng như các khiếm khuyết trong con đường bổ thể thay thế. Khi khám, bệnh nhân thường có vẻ bệnh mạn tính và vàng da. Thường có gan to, nhưng lách không sờ thấy ở tuổi trưởng thành. Tim có thể to với vùng trước tim tăng động và các tiếng thổi tâm thu và, trong một số trường hợp, tăng rõ rệt P2. Các vết loét da vùng cẳng chân không lành và bệnh lý võng mạc có thể có mặt.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu tan máu mạn tính hiện diện. Hematocrit thường 20–30%. Phết máu ngoại vi đặc trưng bất thường, với các tế bào hình liềm chiếm 5–50% hồng cầu. Các phát hiện khác bao gồm tăng hồng cầu lưới (10–25%), hồng cầu có nhân và các dấu hiệu của giảm chức năng lách như thể Howell-Jolly và tế bào bia. Số lượng bạch cầu đặc trưng tăng lên 12.000–15.000/mcL (12–15 × 109/L) và tăng tiểu cầu phản ứng có thể xảy ra. Nồng độ bilirubin gián tiếp cao.

Chẩn đoán thiếu máu hồng cầu hình liềm được xác nhận bằng điện di hemoglobin (Bảng 15–9). Hemoglobin S thường chiếm 85–98% hemoglobin. Trong bệnh đồng hợp tử SS, không có hemoglobin A.

Bảng 15–9. Phân bố hemoglobin trong các hội chứng hồng cầu hình liềm.

Kiểu gen	Chẩn đoán lâm sàng	Hb A	Hb S	Hb A2	Hb F
AA	Bình thường	97–99%	0%	1–2%	< 1%
AS	Người mang gen bệnh	60%	40%	1–2%	< 1%
AS, alpha-thalassemia	Người mang gen, alpha-thalassemia	70–75%	25–30%	1–2%	< 1%
SS	Thiếu máu hồng cầu hình liềm	0%	86–98%	1–3%	5–15%
SS, alpha-thalassemia (3 gen)	SS alpha-thalassemia (lặng)	0%	90%	3%	7–9%
SS, alpha-thalassemia (2 gen)	SS alpha-thalassemia (trait)	0%	80%	3%	11–21%
S, beta0-thalassemia	Bệnh hồng cầu hình liềm beta0-thalassemia	0%	70–80%	3–5%	10–20%
S, beta+-thalassemia	Bệnh hồng cầu hình liềm beta+-thalassemia	10–20%	60–75%	3–5%	10–20%

Hb, hemoglobin; beta0, không sản xuất beta-globin; beta+, có sản xuất beta-globin.

Nồng độ hemoglobin F đôi khi tăng và nồng độ hemoglobin F cao (15–20%) liên quan đến diễn biến lâm sàng lành tính hơn. Bệnh nhân S-beta+-thalassemia và SS alpha-thalassemia cũng có diễn biến lâm sàng lành tính hơn so với bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm thông thường (SS).

» Điều Trị

Chăm sóc hỗ trợ là phương pháp điều trị chính cho bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm. Bệnh nhân được duy trì bổ sung axit folic (1 mg uống hàng ngày) và được truyền máu cho các cơn bất sản hoặc tan máu. Khi các đợt đau cấp xảy ra, cần xác định các yếu tố kích hoạt và điều trị nhiễm trùng nếu có. Bệnh nhân nên được giữ nước đầy đủ, dùng thuốc giảm đau nhiều và cung cấp oxy nếu thiếu oxy máu. Tiêm phòng phế cầu làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng với tác nhân này trong khi hydroxyurea và L-glutamine làm giảm số lần nhập viện vì đau cấp. Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được khuyến cáo ở bệnh nhân có microalbumin niệu.

Truyền máu thay thế được chỉ định cho điều trị các cơn tắc mạch cấp nặng hoặc dai dẳng, hội chứng ngực cấp, cương cứng đau kéo dài và đột quỵ. Liệu pháp truyền máu dài hạn đã được chứng minh có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ đột quỵ tái phát ở trẻ em. Nên truyền hồng cầu đã được kiểu hình phù hợp để giảm nguy cơ gây miễn dịch hồng cầu. Các chuyên gia khuyến cáo trẻ em mắc SS từ 2–16 tuổi nên siêu âm Doppler xuyên sọ hàng năm và nếu vận tốc dòng chảy bất thường (200 cm/s trở lên), bác sĩ lâm sàng nên xem xét bắt đầu truyền máu để ngăn ngừa đột quỵ. Cần thải sắt cho những người đang điều trị truyền máu mạn tính.

Các lựa chọn dược lý hiện có giúp điều chỉnh mức độ nặng của bệnh: hydroxyurea làm tăng nồng độ hemoglobin F theo cơ chế biểu sinh. Hydroxyurea đường uống (15–35 mg/kg/ngày) làm giảm tần suất các cơn đau ở bệnh nhân có chất lượng cuộc sống bị ảnh hưởng bởi các đợt đau tắc mạch thường xuyên (ba lần trở lên mỗi năm). Theo dõi lâu dài bệnh nhân dùng hydroxyurea cho thấy nó cải thiện tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống với ít bằng chứng về ung thư thứ phát. Việc sử dụng bổ sung axit béo omega-3 (n-3) cũng có thể làm giảm các đợt tắc mạch và giảm nhu cầu truyền máu ở bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm. L-glutamine đã được chứng minh là điều chỉnh thuận lợi các cơn đau do bệnh hồng cầu hình liềm và hội chứng ngực cấp. Một kháng thể đơn dòng (crizanlizumab-tmca) làm giảm các đợt tắc mạch tới 50%. Nó ngăn chặn P-selectin trên các tế bào nội mô bị kích hoạt và do đó phá vỡ các tương tác bất lợi của tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu với thành nội mô. Voxelotor ức chế sự trùng hợp của hồng cầu hình liềm khử oxy và làm tăng hemoglobin ở bệnh nhân SS từ 12 tuổi trở lên, và do đó có thể giảm nhu cầu truyền máu.

Hai sản phẩm tế bào gốc được biến đổi gen được sử dụng với ghép tự thân đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên mắc bệnh nặng và mang lại tiềm năng kiểm soát bệnh lâu dài. Đó là lovotibeglogene autotemcel, tạo ra Hgb chống hình liềm (HgAT87Q) và exagamglogene autotemcel, sử dụng liệu pháp chỉnh sửa gen CRISPR (cụm ngắn lặp lại đều đặn xen kẽ) để tăng nồng độ hemoglobin F.

» Tiên Lượng

Thiếu máu hồng cầu hình liềm trở thành một bệnh đa hệ thống mạn tính, dẫn đến suy tạng và giảm tuổi thọ. Với chăm sóc hỗ trợ được cải thiện, tuổi thọ trung bình hiện nay là từ 40 đến 50 tuổi.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm nên được phối hợp chăm sóc với bác sĩ huyết học và nên được chuyển đến Trung tâm Bệnh Hồng Cầu Hình Liềm Toàn diện, nếu có.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Bệnh nhân nên được nhập viện để quản lý hội chứng ngực cấp, cơn bất sản hoặc các đợt đau không đáp ứng với can thiệp ngoại trú.

Người có kiểu gen dị hợp tử AS (hemoglobin AS) được gọi là người mang gen bệnh hồng cầu hình liềm (sickle cell trait). Những người này bình thường về mặt huyết học, không bị thiếu máu và có hồng cầu bình thường trên phết máu ngoại vi. Điện di hemoglobin sẽ cho thấy khoảng 40% hemoglobin là hemoglobin S (Bảng 15–9). Người mang gen bệnh hồng cầu hình liềm bị tiêu cơ vân nhiều hơn khi tập thể dục gắng sức nhưng không có tỷ lệ tử vong tăng so với dân số nói chung. Họ có thể có nguy cơ VTE tăng. Tạo hình liềm mạn tính của hồng cầu trong tủy thận bị nhiễm toan dẫn đến tiểu máu vi thể và toàn thể, giảm tiểu (khả năng cô đặc nước tiểu kém) và có thể CKD. Không cần điều trị nhưng nên tư vấn di truyền.

Bệnh nhân đồng hợp tử thiếu máu hồng cầu hình liềm và alpha-thalassemia có tan máu ít mạnh hơn và hemoglobin cao hơn bệnh nhân SS. Điều này là do giảm tạo hình liềm hồng cầu liên quan đến nồng độ hemoglobin trong hồng cầu thấp hơn và nồng độ hemoglobin F cao hơn (Bảng 15–9). MCV thấp và hồng cầu nhược sắc.

Bệnh nhân dị hợp tử kép cho betas và beta-thalassemia bị ảnh hưởng lâm sàng với hội chứng hồng cầu hình liềm. Sickle beta0-thalassemia lâm sàng rất giống với bệnh đồng hợp tử SS. Các cơn tắc mạch có thể ít nghiêm trọng hơn và lách không phải lúc nào cũng bị nhồi máu. MCV thấp, trái ngược với MCV bình thường của bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm. Điện di hemoglobin không cho thấy hemoglobin A nhưng sẽ cho thấy tăng hemoglobin A2 và F (Bảng 15–9).

Sickle beta+-thalassemia là một rối loạn nhẹ hơn so với bệnh đồng hợp tử SS, với ít đợt đau hơn nhưng nhiều hội chứng ngực cấp hơn so với sickle beta0-thalassemia. Lách thường sờ thấy. Thiếu máu tan máu ít nặng hơn và hematocrit thường 30–38%, với hồng cầu lưới 5–10%. Điện di hemoglobin cho thấy một số hemoglobin A và hemoglobin A2 và F tăng (Bảng 15–9). MCV thấp.

THIẾU MÁU TAN MÁU TỰ MIỄN

» Những Cân Nhắc Chung

Thiếu máu tan máu tự miễn thể ấm là một rối loạn mắc phải trong đó một tự kháng thể IgG được hình thành gắn vào một protein màng hồng cầu và thực hiện điều này mạnh nhất ở nhiệt độ cơ thể (tức là tự kháng thể "ấm"). Kháng thể thường hướng vào một thành phần cơ bản của hệ thống Rh có trên hồng cầu. Khi các kháng thể IgG bao phủ hồng cầu, phần Fc của kháng thể được nhận biết bởi các đại thực bào có trong lách và các phần khác của hệ thống lưới nội mô. Sự tương tác giữa đại thực bào lách và hồng cầu được kháng thể bao phủ dẫn đến loại bỏ màng hồng cầu và hình thành một tế bào hình cầu (spherocyte) do tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích của hồng cầu sống sót giảm. Các tế bào hình cầu này có khả năng biến dạng giảm và không thể chui qua các khe hở 2-mcm của xoang lách và bị giữ lại trong tủy đỏ của lách. Khi một lượng lớn IgG có mặt trên hồng cầu, bổ thể cũng có thể được gắn. Sự phân giải bổ thể trực tiếp tế bào rất hiếm, nhưng sự hiện diện của C3b trên bề mặt hồng cầu cho phép các tế bào Kupffer trong gan tham gia vào quá trình tan máu qua các thụ thể C3b. Sự phá hủy hồng cầu trong lách và gan chỉ định đây là tan máu ngoại mạch. Sự khác biệt lâm sàng giữa tan máu ngoại mạch và nội mạch không phải lúc nào cũng rõ ràng.

Khoảng một nửa số trường hợp thiếu máu tan máu tự miễn là vô căn. Rối loạn này cũng có thể thấy kết hợp với SLE, các rối loạn thấp khớp khác, bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) hoặc lymphomas. Nó phải được phân biệt với thiếu máu tan máu do thuốc. Khi penicillin (hoặc các thuốc khác, đặc biệt là cefotetan, ceftriaxone và piperacillin) bao phủ màng hồng cầu, tự kháng thể hướng vào phức hợp màng-thuốc (tức là tan máu qua trung gian hapten). Fludarabine, một thuốc chống ung thư, gây thiếu máu tan máu tự miễn thông qua suy giảm miễn dịch: có sự giám sát miễn dịch kém giữa tự và không tự, cho phép một dòng tế bào B thoát ra, tạo ra tự kháng thể gây bệnh.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Thiếu máu tan máu tự miễn thường tạo ra thiếu máu khởi phát nhanh có thể đe dọa tính mạng. Bệnh nhân phàn nàn về mệt mỏi và khó thở và có thể xuất hiện với cơn đau thắt ngực hoặc suy tim hoặc các triệu chứng thiếu máu cục bộ thần kinh trung ương. Khi khám, vàng da và lách to thường có mặt.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu có mức độ khác nhau nhưng có thể rất nặng, với hematocrit dưới 10%. Tăng hồng cầu lưới có mặt và thấy tế bào hình cầu trên phết máu ngoại vi. Trong các trường hợp tan máu nặng, tủy xương bị kích thích cũng có thể giải phóng hồng cầu có nhân. Như với các rối loạn tan máu khác, bilirubin gián tiếp trong huyết thanh tăng và haptoglobin thấp. Khoảng 10% bệnh nhân thiếu máu tan máu tự miễn có giảm tiểu cầu miễn dịch đồng thời (Hội chứng Evans).

Xét nghiệm kháng globulin (Coombs) là cơ sở để chẩn đoán. Thuốc thử Coombs là một kháng thể IgM của thỏ được tạo ra chống lại IgG người hoặc bổ thể người. Xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (DAT) được thực hiện bằng cách trộn hồng cầu của bệnh nhân với thuốc thử Coombs và tìm sự ngưng kết, điều này chỉ ra sự hiện diện của IgG hoặc cả IgG và bổ thể trên bề mặt hồng cầu. Xét nghiệm kháng globulin gián tiếp được thực hiện bằng cách trộn huyết thanh bệnh nhân với một bảng các hồng cầu nhóm O. Sau khi ủ huyết thanh xét nghiệm và hồng cầu bảng, thuốc thử Coombs được thêm vào. Ngưng kết trong hệ thống này chỉ ra sự hiện diện của kháng thể tự do (tự kháng thể hoặc dị kháng thể) trong huyết thanh bệnh nhân.

Xét nghiệm kháng globulin trực tiếp dương tính (với IgG hoặc cả IgG và bổ thể) trong khoảng 90% bệnh nhân thiếu máu tan máu tự miễn. Xét nghiệm "super-Coombs" có thể dương tính ở một số nhóm 10% âm tính. Xét nghiệm kháng globulin gián tiếp có thể dương tính hoặc không. Xét nghiệm kháng globulin gián tiếp dương tính chỉ ra sự hiện diện của một lượng lớn tự kháng thể đã bão hòa các vị trí gắn kết trên hồng cầu và do đó xuất hiện trong huyết thanh. Vì huyết thanh bệnh nhân thường chứa tự kháng thể, nên có thể khó để có được một "phản ứng chéo" tương hợp với hồng cầu đồng loài để truyền máu vì phản ứng chéo chỉ ra sự hiện diện có thể (đúng hay sai) của một "dị kháng thể" hồng cầu.

» Điều Trị

Điều trị ban đầu bao gồm prednisone đường uống, 1–2 mg/kg/ngày trong vài tuần, sau đó giảm liều từ từ. Bệnh nhân tan máu tự miễn thể ấm DAT dương tính và DAT âm tính đáp ứng như nhau với corticosteroid. Hồng cầu được truyền sẽ sống sót tương tự như hồng cầu của chính bệnh nhân (tức là thời gian sống ngắn). Do khó khăn trong việc thực hiện phản ứng chéo, máu "không tương hợp" có thể cần được truyền. Các quyết định về truyền máu nên được thực hiện khi tham khảo ý kiến của bác sĩ huyết học và chuyên gia ngân hàng máu. Tử vong do suy tim mạch có thể xảy ra trong bối cảnh tan máu nhanh. Ở bệnh nhân tan máu nhanh, nên thực hiện lọc huyết tương điều trị sớm trong quá trình quản lý để loại bỏ các tự kháng thể.

Bệnh nhân thiếu máu tan máu tự miễn thể ấm kháng prednisone cũng có thể được điều trị bằng nhiều loại thuốc khác. Điều trị bằng rituximab, một kháng thể đơn dòng chống lại kháng nguyên CD20 trên tế bào B, có hiệu quả trong nhiều trường hợp. Liều khuyến cáo là 375 mg/m2 tiêm tĩnh mạch hàng tuần trong 4 tuần. Rituximab được sử dụng kết hợp với corticosteroid như liệu pháp ban đầu ở một số bệnh nhân bệnh nặng. Ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm virus viêm gan B (HBV), rituximab nên được sử dụng với một tác nhân kháng HBV vì có thể xảy ra tái hoạt HBV, viêm gan tối cấp và hiếm khi tử vong. Danazol, 400–800 mg/ngày đường uống, ít hiệu quả hơn so với giảm tiểu cầu miễn dịch nhưng phù hợp để sử dụng lâu dài do độc tính thấp. Các thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cyclophosphamide, vincristine, azathioprine, mycophenolate mofetil, alemtuzumab (một kháng thể kháng CD52) hoặc cyclosporine, cũng có thể được sử dụng. Immunoglobulin liều cao đường tĩnh mạch (1 g/kg mỗi ngày trong 2 ngày) có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát tan máu, nhưng lợi ích ngắn hạn (1–3 tuần) và immunoglobulin rất đắt. Nếu prednisone hoặc các liệu pháp y tế khác không hiệu quả, có thể xem xét cắt lách, có thể chữa khỏi rối loạn. Tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân mắc rối loạn này tốt, đặc biệt nếu không có rối loạn tự miễn hoặc rối loạn tăng sinh lympho cơ bản khác. Điều trị rối loạn tăng sinh lympho kết hợp cũng sẽ điều trị thiếu máu tan máu. Thuốc ức chế Bruton tyrosine kinase (BTK) đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị tan máu tự miễn kết hợp với CLL và có một số bằng chứng cho thấy các thuốc này có thể hoạt động trong các trường hợp vô căn.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân thiếu máu tan máu tự miễn nên được chuyển đến bác sĩ huyết học để xác nhận chẩn đoán và chăm sóc sau đó.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Bệnh nhân nên được nhập viện vì thiếu máu có triệu chứng hoặc nồng độ hemoglobin giảm nhanh.

» Những Cân Nhắc Chung

Bệnh ngưng kết lạnh là một bệnh thiếu máu tan máu mắc phải do một tự kháng thể IgM (được gọi là "ngưng kết lạnh") thường hướng vào kháng nguyên I/i trên hồng cầu. Các tự kháng thể IgM này đặc trưng sẽ phản ứng kém với tế bào ở 37°C nhưng mạnh mẽ ở nhiệt độ thấp hơn, thường ở 0–4°C (tức là tự kháng thể "lạnh"). Vì nhiệt độ máu (ngay cả ở các phần ngoại vi nhất của cơ thể) hiếm khi xuống dưới 20°C, chỉ các tự kháng thể lạnh phản ứng ở nhiệt độ tương đối cao hơn mới tạo ra hiệu ứng lâm sàng. Tan máu là kết quả gián tiếp của sự gắn kết IgM, ở các phần mát hơn của tuần hoàn (ngón tay, mũi, tai) gắn và gắn bổ thể. Khi hồng cầu trở lại nhiệt độ ấm hơn, kháng thể IgM phân ly, để lại bổ thể trên tế bào. Sự phân giải bổ thể hồng cầu hiếm khi xảy ra. Thay vào đó, C3b, có mặt trên hồng cầu, được nhận biết bởi các tế bào Kupffer gan (có thụ thể cho C3b), và sự cô lập và phá hủy hồng cầu trong gan xảy ra (tan máu ngoại mạch). Tuy nhiên, trong một số trường hợp, phức hợp tấn công màng bổ thể hình thành, làm tan hồng cầu (tan máu nội mạch).

Hầu hết các trường hợp bệnh ngưng kết lạnh mạn tính là vô căn. Những trường hợp khác xảy ra kết hợp với macroglobulin máu Waldenström, lymphoma hoặc CLL, trong đó một paraprotein IgM đơn dòng được sản xuất. Bệnh ngưng kết lạnh sau nhiễm trùng cấp tính xảy ra sau viêm phổi mycoplasma hoặc nhiễm virus (tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, sởi, quai bị hoặc cytomegalovirus [CMV] với tự kháng thể hướng vào kháng nguyên i thay vì I).

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Trong bệnh ngưng kết lạnh mạn tính, các triệu chứng liên quan đến ngưng kết hồng cầu xảy ra khi tiếp xúc với nhiệt độ lạnh và bệnh nhân có thể phàn nàn về ngón tay hoặc ngón chân nổi đốm hoặc tê, tím đầu chi (acrocyanosis), đau thắt lưng từng đợt và nước tiểu sẫm màu. Thiếu máu tan máu đôi khi nghiêm trọng, nhưng tiểu huyết sắc tố từng đợt có thể xảy ra khi tiếp xúc với lạnh. Thiếu máu tan máu trong các hội chứng sau nhiễm trùng cấp tính hiếm khi nghiêm trọng.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu nhẹ với tăng hồng cầu lưới và hiếm khi có tế bào hình cầu. Phết máu thực hiện ở nhiệt độ phòng cho thấy hồng cầu bị ngưng kết (không có ngưng kết trên phết máu thực hiện ở nhiệt độ cơ thể). Xét nghiệm kháng globulin (Coombs) trực tiếp sẽ dương tính với bổ thể. Hiệu giá ngưng kết lạnh huyết thanh sẽ bán định lượng tự kháng thể. Một IgM đơn dòng thường được tìm thấy trên điện di protein huyết thanh và được xác nhận bằng điện di miễn dịch huyết thanh. Có tăng bilirubin gián tiếp và haptoglobin thấp trong các đợt tan máu. Hemoglobin tự do huyết thanh thường tăng và hemoglobin niệu có mặt khi tan máu nội mạch xảy ra.

» Điều Trị

Điều trị phần lớn là giảm triệu chứng, dựa trên việc tránh tiếp xúc với lạnh. Cắt lách và prednisone thường không hiệu quả (ngoại trừ khi kết hợp với rối loạn tăng sinh lympho) vì tan máu xảy ra trong gan và máu. Rituximab là phương pháp điều trị được lựa chọn, nhưng ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm HBV, nó phải được sử dụng với dự phòng kháng HBV. Liều rituximab khuyến cáo là 375 mg/m2 tiêm tĩnh mạch hàng tuần trong 4 tuần. Có thể điều trị lại hiệu quả khi tái phát. Immunoglobulin liều cao đường tĩnh mạch (2 g/kg) có thể có hiệu quả tạm thời, nhưng hiếm khi được sử dụng do chi phí cao và thời gian lợi ích ngắn. Bệnh nhân bệnh nặng có thể được điều trị bằng các thuốc độc tế bào, như bendamustine (cộng rituximab), cyclophosphamide, fludarabine hoặc bortezomib, hoặc với các thuốc ức chế miễn dịch, như cyclosporine. Phong tỏa bổ thể protein C1s bằng sutimlimab (một protein đơn dòng) hiện đã được FDA phê duyệt cho tan máu do ngưng kết lạnh. Như trong tan máu tự miễn qua trung gian IgG thể ấm, có thể khó tìm máu tương hợp để truyền. Hồng cầu nên được truyền qua một bộ làm ấm máu nối tiếp.

SUY TỦY XƯƠNG (APLASTIC ANEMIA)

Tiêu Chí Chẩn Đoán Cốt Lõi (Essentials of Diagnosis)

• Pancytopenia: Giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi (giảm đồng thời cả hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu).

• No abnormal hematopoietic cells seen in blood or bone marrow: Không phát hiện các tế bào tạo máu bất thường (như tế bào ác tính, tế bào ác tính non/blast) trong máu hoặc trong tủy xương.

• Hypocellular bone marrow: Tủy xương nghèo tế bào (mật độ tế bào tủy sụt giảm nghiêm trọng, bị thay thế phần lớn bằng mô mỡ).

» Những Cân Nhắc Chung

Thiếu máu bất sản là một tình trạng suy tủy xương phát sinh từ sự ức chế và/hoặc tổn thương tế bào gốc tạo máu. Tủy xương trở nên giảm sản, không sản xuất đủ tế bào máu trưởng thành và giảm toàn bộ tế bào máu phát triển. Có một số nguyên nhân gây thiếu máu bất sản (Bảng 15–10). Tổn thương trực tiếp tế bào gốc tạo máu có thể do bức xạ, hóa trị, độc tố hoặc thuốc dược lý. SLE (lupus ban đỏ hệ thống) hiếm khi gây ức chế tế bào gốc tạo máu bằng một tự kháng thể IgG hướng vào nó. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh phổ biến nhất của thiếu máu bất sản dường như là ức chế miễn dịch của quá trình tạo máu bởi một cơ chế tế bào qua trung gian tế bào T, được gọi là thiếu máu bất sản vô căn. Trong một số trường hợp thiếu máu bất sản vô căn, các khiếm khuyết trong việc duy trì chiều dài telomere của tế bào gốc tạo máu (ví dụ, rối loạn sừng hóa bẩm sinh) hoặc trong các con đường sửa chữa DNA (ví dụ, thiếu máu Fanconi) đã được xác định và có khả năng liên quan đến cả sự khởi đầu của suy tủy và xu hướng tiến triển sau đó thành loạn sản tủy, PNH hoặc AML. Các phản ứng miễn dịch bất lợi phức tạp đối với virus cũng có thể gây thiếu máu bất sản.

Bảng 15–10. Các nguyên nhân gây thiếu máu bất sản/suy tủy xương (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái).

• Tự miễn: Vô căn, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE).
• Hóa trị, xạ trị
• Bẩm sinh: Các khiếm khuyết trong việc duy trì chiều dài đoạn cuối nhiễm sắc thể (telomere) hoặc sửa chữa DNA (hội chứng rối loạn sừng hóa bẩm sinh - dyskeratosis congenita, thiếu máu Fanconi, v.v.).
• Bệnh lý ác tính: Bệnh bạch cầu dòng lympho hạt lớn tế bào T (T-LGL).
• Thuốc: Chloramphenicol, muối vàng, sulfonamide, phenytoin, carbamazepine, quinacrine, tolbutamide.
• Các virus không gây viêm gan: EBV, parvovirus, CMV, echovirus 3, và các virus khác.
• Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH)
• Sau viêm gan do virus: (Đã xác định hoặc chưa xác định được chủng virus).
• Thai kỳ
• Chất độc: Benzene, toluene, các thuốc trừ sâu/thuốc diệt côn trùng.

(Chú thích viết tắt trong bảng: CMV: Cytomegalovirus; EBV: Epstein-Barr virus).

 

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh nhân đến khám vì hậu quả của suy tủy xương. Thiếu máu dẫn đến các triệu chứng yếu và mệt mỏi, giảm bạch cầu trung tính gây dễ bị nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc nấm, và giảm tiểu cầu dẫn đến chảy máu niêm mạc và da. Khám thực thể có thể cho thấy các dấu hiệu xanh tái, ban xuất huyết và chấm xuất huyết. Các bất thường khác như gan lách to, nổi hạch bạch huyết hoặc đau nhức xương không nên có mặt và sự hiện diện của chúng nên dẫn đến nghi ngờ chẩn đoán.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Dấu hiệu đặc trưng của thiếu máu bất sản là giảm toàn bộ tế bào máu (giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu). Tuy nhiên, sớm trong quá trình tiến triển của thiếu máu bất sản, chỉ có một hoặc hai dòng tế bào có thể bị giảm.

Thiếu máu có thể nặng và luôn liên quan đến giảm hồng cầu lưới. Hình thái hồng cầu không đặc biệt, nhưng có thể có tăng hồng cầu to nhẹ (MCV tăng). Bạch cầu trung tính và tiểu cầu giảm về số lượng và không thấy các dạng chưa trưởng thành hoặc bất thường trên phết máu. Mẫu hút tủy xương và sinh thiết tủy xương xuất hiện giảm tế bào, chỉ có một lượng nhỏ các tế bào tiền thân tạo máu bình thường về hình thái. Quan điểm trước đây cho rằng kiểu nhân tủy xương nên bình thường (hoặc dòng mầm nếu là biến thể bình thường) đã phát triển và một số bất thường dòng vô tính hoặc bất thường di truyền khác có thể có mặt ngay cả trong bối cảnh thiếu máu bất sản vô căn.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Thiếu máu bất sản phải được phân biệt với các nguyên nhân khác gây giảm toàn bộ tế bào máu (Bảng 15–11). Các dạng giảm tế bào của loạn sản tủy hoặc bệnh bạch cầu cấp tính đôi khi có thể bị nhầm lẫn với thiếu máu bất sản. Chúng được phân biệt bởi sự hiện diện của các bất thường hình thái tế bào, tỷ lệ tế bào non (blast) tăng hoặc kiểu nhân bất thường trong các tế bào tủy xương điển hình của MDS hoặc bệnh bạch cầu cấp tính. Bệnh bạch cầu tế bào lông giảm tế bào đã bị chẩn đoán nhầm là thiếu máu bất sản và nên được nhận biết bởi sự hiện diện của lách to và các tế bào lympho "có lông" bất thường trong sinh thiết tủy xương giảm tế bào. Giảm toàn bộ tế bào máu với tủy xương bình thường về tế bào có thể do SLE, nhiễm trùng lan tỏa, cường lách, thiếu hụt dinh dưỡng (ví dụ, vitamin B12 hoặc folate) hoặc loạn sản tủy. Giảm tiểu cầu đơn thuần có thể xảy ra sớm khi thiếu máu bất sản phát triển và có thể bị nhầm lẫn với giảm tiểu cầu miễn dịch.

Bảng 15–11. Các nguyên nhân gây giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Rối loạn tại tủy xương (Bone marrow disorders)

• Bệnh bạch cầu cấp (Acute leukemia) (ung thư máu - SX ra nhiều TB bất thường -> chèn ép khoang tủy -> giảm SX các dòng kia; K tb hồng cầu -> đa hồng cầu nguyên phát; K dòng tiểu cầu -> tăng tiểu cầu vô căn)
• Thiếu máu bất sản / Suy tủy xương (Aplastic anemia) - Tủy xương rỗng -> ít tế bào
• Xơ tủy vô căn mạn tính (Chronic idiopathic myelofibrosis)
• Bệnh lý thâm nhiễm: U lympho (lymphoma), đau tủy xương (myeloma), ung thư biểu mô (carcinoma), bệnh bạch cầu tế bào tóc (hairy cell leukemia), v.v.
• Hội chứng loạn sản tủy (Myelodysplasia)

2. Rối loạn ngoài tủy xương (Non–bone marrow disorders)

• Hóa trị gây độc tế bào (Cytotoxic chemotherapy)
• Cường lách (có hoặc không kèm theo tăng áp lực tĩnh mạch cửa)
• Nhiễm trùng: Lao, HIV, nhiễm ký sinh trùng Leishmania, bệnh do vi khuẩn Brucella, CMV, parvovirus B19.
• Bức xạ ion hóa (Xạ trị / Nhiễm xạ)
• Thiếu hụt dinh dưỡng (Thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu Vitamin $B_{12}$ hoặc Folate)
• Do thuốc
• Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE)

(Chú thích viết tắt trong bảng: CMV: Cytomegalovirus).

 

» Điều Trị

Các trường hợp nhẹ của thiếu máu bất sản vô căn có thể được điều trị bằng chăm sóc hỗ trợ, bao gồm các yếu tố tăng trưởng tạo hồng cầu (epoetin hoặc darbepoetin hoặc biosimilar) hoặc các yếu tố tăng trưởng dòng tủy (filgrastim hoặc sargramostim hoặc các biosimilar khác), hoặc cả hai. Truyền hồng cầu và truyền tiểu cầu được thực hiện khi cần thiết và kháng sinh được sử dụng để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng.

Thiếu máu bất sản nặng được định nghĩa bởi số lượng bạch cầu trung tính dưới 500/mcL (0,5 × 109/L), tiểu cầu dưới 20.000/mcL (20 × 109/L), hồng cầu lưới dưới 1% và tủy xương dưới 20% tế bào. Phương pháp điều trị được lựa chọn cho người lớn tuổi trẻ (dưới 40 tuổi) có anh chị em hoặc người hiến tặng không liên quan phù hợp HLA là ghép tủy xương đồng loài. Do nguy cơ tăng liên quan đến ghép tủy xương đồng loài từ người hiến không liên quan so với người hiến là anh chị em, phương pháp điều trị này đôi khi được dành cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch.

Đối với người lớn trên 40 tuổi hoặc những người không có người hiến tủy xương tạo máu phù hợp HLA, phương pháp điều trị được lựa chọn cho thiếu máu bất sản vô căn nặng là ức chế miễn dịch và kích thích tạo máu với globulin kháng tế bào tuyến ức của ngựa (ATG) cộng với cyclosporine và eltrombopag (một chất bắt chước thrombopoietin) (tỷ lệ đáp ứng gần 90%). ATG ngựa được truyền tại bệnh viện kết hợp với hỗ trợ truyền máu và kháng sinh. Một phác đồ đã được thiết lập là ATG ngựa 40 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 4 ngày kết hợp với cyclosporine, 6 mg/kg đường uống hai lần mỗi ngày và eltrombopag, 150 mg đường uống hàng ngày. ATG ngựa vượt trội so với ATG thỏ, dẫn đến tỷ lệ đáp ứng cao hơn và tỷ lệ sống sót tốt hơn. ATG nên được sử dụng kết hợp với corticosteroid (prednisone hoặc methylprednisolone 1–2 mg/kg/ngày đường uống trong 1 tuần, sau đó giảm liều trong 2 tuần) để tránh các phản ứng truyền ATG và bệnh huyết thanh. Đáp ứng thường xảy ra trong 1–3 tháng và thường chỉ một phần, nhưng số lượng tế bào máu tăng đủ để mang lại cho bệnh nhân một cuộc sống an toàn và không cần truyền máu. Lợi ích đầy đủ của ức chế miễn dịch thường được đánh giá sau 4 tháng kể từ khi dùng ATG ngựa. Eltrombopag được duy trì ở liều đầy đủ trong 6 tháng và sau đó ngừng ở bệnh nhân đáp ứng, với cyclosporine thường được tiếp tục trong 2 năm. Androgen (như fluoxymesterone 10–20 mg/ngày đường uống chia làm nhiều liều hoặc danazol 200 mg đường uống hai lần mỗi ngày) đã được sử dụng rộng rãi trong quá khứ, với tỷ lệ đáp ứng thấp và có thể được xem xét trong các trường hợp nhẹ.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Bệnh nhân thiếu máu bất sản nặng có bệnh nhanh chóng gây tử vong nếu không được điều trị. Ghép tủy xương đồng loài từ người hiến tặng là anh chị em phù hợp HLA tạo ra tỷ lệ sống sót trên 80% ở người nhận dưới 20 tuổi và khoảng 65–70% ở những người từ 20 đến 50 tuổi. Tỷ lệ sống sót tương ứng giảm 10–15% khi người hiến tặng phù hợp HLA nhưng không liên quan. Điều trị ức chế miễn dịch ATG ngựa-cyclosporine dẫn đến đáp ứng ở khoảng 70% bệnh nhân (bao gồm cả những người bị thiếu máu bất sản liên quan đến virus viêm gan) và ở tới 90% bệnh nhân khi thêm eltrombopag. Có tới một phần ba số bệnh nhân sẽ tái phát thiếu máu bất sản sau liệu pháp dựa trên ATG. Các rối loạn huyết học dòng vô tính, chẳng hạn như PNH, AML hoặc loạn sản tủy, có thể phát triển ở một phần tư số bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch sau 10 năm theo dõi. Các yếu tố dự đoán đáp ứng với liệu pháp ATG-cyclosporine là tuổi bệnh nhân, số lượng hồng cầu lưới, số lượng tế bào lympho và chiều dài telomere của bạch cầu được điều chỉnh theo tuổi tại thời điểm chẩn đoán.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Cần nhập viện để điều trị nhiễm trùng giảm bạch cầu trung tính, dùng ATG hoặc ghép tủy xương đồng loài.

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH (NEUTROPENIA)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia): Số lượng bạch cầu trung tính 1.800 tế bào/µL (tương đương 1,8 × 10⁹/L).

• Giảm bạch cầu trung tính nặng (Severe neutropenia): Số lượng bạch cầu trung tính 500 tế bào/µL (tương đương 0,5 × 10⁹/L).

» Những Cân Nhắc Chung

Giảm bạch cầu trung tính xảy ra khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 1800/mcL (1,8 × 109/L), mặc dù người da đen, người Nam Á và những người khác trong các nhóm dân tộc cụ thể có thể có số lượng bạch cầu trung tính bình thường thấp tới 800–1200/mcL (1,2 × 109/L) hoặc thậm chí thấp hơn. Người châu Phi bị giảm bạch cầu trung tính đơn thuần thường có kiểu hình hồng cầu Duffy-null (bảo vệ chống sốt rét). Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính ngày càng dễ bị nhiễm trùng bởi vi khuẩn gram dương và gram âm và nấm. Nguy cơ nhiễm trùng liên quan đến mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu trung tính. Nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng mạnh khi số lượng bạch cầu trung tính dưới 500/mcL (0,5 × 109/L) và nguy cơ nhiễm trùng cao trong vòng vài ngày xảy ra khi số lượng bạch cầu trung tính dưới 100/mcL (0,1 × 109/L) ("giảm bạch cầu trung tính sâu"). Việc phân loại các hội chứng giảm bạch cầu trung tính không đạt yêu cầu vì sinh lý bệnh và lịch sử tự nhiên của các hội chứng khác nhau chồng chéo. Bệnh nhân "giảm bạch cầu trung tính lành tính mãn tính" không bị nhiễm trùng mặc dù số lượng bạch cầu trung tính ổn định rất thấp; họ đáp ứng đầy đủ với nhiễm trùng và các kích thích viêm bằng cách giải phóng bạch cầu trung tính thích hợp từ tủy xương. Ngược lại, số lượng bạch cầu trung tính của bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ dao động định kỳ (thường theo chu kỳ 21 ngày) giữa bình thường và thấp, với nhiễm trùng xảy ra trong các giai đoạn thấp nhất. Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh là tình trạng giảm bạch cầu trung tính suốt đời xen kẽ với các đợt nhiễm trùng.

Nhiều rối loạn tủy xương và tình trạng không phải tủy có thể gây giảm bạch cầu trung tính (Bảng 15–12). Tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu bất sản (Bảng 15–10) và giảm toàn bộ tế bào máu (Bảng 15–11) có thể gây giảm bạch cầu trung tính. Sự khởi phát mới của giảm bạch cầu trung tính đơn thuần thường nhất là do phản ứng đặc ứng với thuốc và mất bạch cầu hạt (agranulocytosis) (hoàn toàn không có bạch cầu trung tính trong máu ngoại vi) hầu như luôn luôn do phản ứng thuốc. Trong những trường hợp này, xét nghiệm tủy xương cho thấy hầu như hoàn toàn không có các tế bào tiền thân bạch cầu hạt trong khi các dòng tế bào khác không bị ảnh hưởng. Giảm bạch cầu trung tính khi có tủy xương bình thường có thể do phá hủy ngoại vi miễn dịch (giảm bạch cầu trung tính tự miễn), nhiễm trùng huyết hoặc cường lách. Sự hiện diện của kháng thể kháng bạch cầu trung tính trong huyết thanh hỗ trợ chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính tự miễn nhưng không chứng minh đây là lý do sinh lý bệnh cho giảm bạch cầu trung tính. Hội chứng Felty là một bệnh giảm bạch cầu trung tính miễn dịch kết hợp với viêm khớp dạng thấp có nốt huyết thanh dương tính và lách to. Giảm bạch cầu trung tính nặng có thể liên quan đến rối loạn dòng vô tính của tế bào lympho T, thường có hình thái của tế bào lympho hạt lớn, được gọi là rối loạn tăng sinh tế bào lympho hạt lớn CD3 dương tính. Giảm bạc cầu trung tính đơn thuần là một biểu hiện không phổ biến của bệnh bạch cầu tế bào lông hoặc MDS. Về bản chất, hóa trị ức chế tủy gây giảm bạch cầu trung tính một cách có thể dự đoán được.

Bảng 15–12. Các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Rối loạn tại tủy xương (Bone marrow disorders)

• Bẩm sinh (Congenital):
• Hội chứng rối loạn sừng hóa bẩm sinh (Dyskeratosis congenita)
• Thiếu máu Fanconi (Fanconi anemia)
• Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh (Congenital neutropenia)
• Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ (Cyclic neutropenia)
• Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy cell leukemia)
• Rối loạn tăng sinh lympho hạt lớn (Large granular lymphoproliferative disorder)
• Hội chứng loạn sản tủy (Myelodysplasia)

2. Rối loạn ngoài tủy xương (Non–bone marrow disorders)

• Thiếu máu bất sản / Suy tủy xương (Aplastic anemia)
• Giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính (Benign chronic neutropenia)
• Cường lách (Hypersplenism)
• Thuốc: Các thuốc kháng virus (điều trị HIV), kháng sinh nhóm cephalosporin, chlorpromazine, chlorpropamide, cimetidine, methimazole (thuốc kháng giáp), hóa trị gây độc tế bào ức chế tủy, kháng sinh nhóm penicillin, phenytoin, procainamide, rituximab, kháng sinh nhóm sulfonamide.
• Nguyên nhân miễn dịch khác:
• Tự miễn (vô căn)
• Hội chứng Felty
• Nhiễm HIV
• Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE)
• Bất sản bạch cầu thuần túy (Pure WBC aplasia)
• Nhiễm trùng huyết (Sepsis)

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Giảm bạch cầu trung tính dẫn đến viêm miệng và nhiễm trùng do vi khuẩn hiếu khí gram dương hoặc gram âm hoặc nấm như Candida hoặc Aspergillus. Các hội chứng nhiễm trùng phổ biến nhất là viêm xoang, viêm mô tế bào, viêm phổi, nhiễm trùng huyết và sốt giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân. Sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính luôn phải được giả định ban đầu là do nhiễm trùng cho đến khi được chứng minh khác (Chương 32).

» Điều Trị

Điều trị giảm bạch cầu trung tính phụ thuộc vào nguyên nhân của nó. Các loại thuốc có khả năng gây bệnh nên được ngừng. Các yếu tố tăng trưởng dòng tủy (filgrastim hoặc sargramostim hoặc các yếu tố tăng trưởng dòng tủy biosimilar) giúp tạo điều kiện phục hồi bạch cầu trung tính sau khi ngừng thuốc gây bệnh. Sử dụng yếu tố tăng trưởng dòng tủy mãn tính (hàng ngày hoặc cách ngày) có hiệu quả trong việc làm giảm giảm bạch cầu trung tính thấy trong giảm bạch cầu trung tính chu kỳ hoặc bẩm sinh. Khi hội chứng Felty dẫn đến nhiễm trùng do vi khuẩn tái phát, cắt lách là phương pháp điều trị được lựa chọn, nhưng sử dụng duy trì các yếu tố tăng trưởng dòng tủy có hiệu quả và cung cấp một lựa chọn thay thế không phẫu thuật. Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính tự miễn đáp ứng ngắn hạn với ức chế miễn dịch bằng corticosteroid và được quản lý tốt nhất với liều ngắt quãng các yếu tố tăng trưởng dòng tủy. Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến rối loạn tăng sinh tế bào lympho hạt lớn có thể đáp ứng với điều trị bằng methotrexate đường uống, cyclophosphamide hoặc cyclosporine.

Sốt trong giảm bạch cầu trung tính nên được coi là nhiễm trùng cho đến khi được chứng minh khác. Sốt giảm bạch cầu trung tính là một tình huống đe dọa tính mạng. Vi khuẩn gram âm đường ruột là mối quan tâm chính và thường được điều trị theo kinh nghiệm với fluoroquinolones hoặc cephalosporin thế hệ thứ ba hoặc thứ tư (xem Nhiễm trùng ở Bệnh nhân Suy giảm Miễn dịch, Chương 32). Đối với giảm bạch cầu trung tính kéo dài, nhiễm nấm có vấn đề và nên điều trị theo kinh nghiệm bằng azoles (fluconazole cho nấm men và voriconazole, itraconazole, posaconazole hoặc isavuconazole cho nấm mốc) hoặc echinocandins. Giảm bạch cầu trung tính sau hóa trị ức chế tủy có thể dự đoán được và được cải thiện một phần bằng các yếu tố tăng trưởng dòng tủy. Đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp tính đang điều trị hóa trị mạnh hoặc bệnh nhân ung thư rắn đang điều trị hóa trị liều cao, nên sử dụng thuốc kháng sinh dự phòng và các yếu tố tăng trưởng dòng tủy.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Chuyển đến bác sĩ huyết học nếu bạch cầu trung tính dai dẳng và không giải thích được dưới 1000/mcL (1,0 × 109/L).

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Bản thân giảm bạch cầu trung tính không phải là chỉ định nhập viện. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng có thể có bệnh nền nghiêm trọng cần điều trị nội trú. Hầu hết bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính cần nhập viện để điều trị nhiễm trùng.

CÁC BỆNH BẠCH CẦU & CÁC TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH KHÁC

Rối loạn tăng sinh tủy là do các bất thường dòng vô tính mắc phải của tế bào gốc tạo máu. Vì tế bào gốc tạo ra các tế bào dòng tủy, hồng cầu và tiểu cầu, nên những thay đổi về chất và lượng được thấy trong tất cả các dòng tế bào này. Theo truyền thống, các rối loạn tăng sinh tủy tạo ra các hội chứng đặc trưng với các đặc Dưới đây là bản dịch tiếng Việt chuẩn thuật ngữ y khoa theo Hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cho Bảng 15–13:

Bảng 15–13. Phân loại của WHO về các tân sinh dòng tủy (bản sửa đổi).

1. Tân sinh tăng sinh tủy (Myeloproliferative neoplasms - MPN)

• Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (Chronic myeloid leukemia - CML)
• Bệnh bạch cầu bạch cầu trung tính mạn tính (Chronic neutrophilic leukemia)
• Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera)
• Xơ tủy nguyên phát (Primary myelofibrosis - PMF)
• Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential thrombocythemia)
• Bệnh bạch cầu bạch cầu ái toan mạn tính (Chronic eosinophilic leukemia)
• Tân sinh tăng sinh tủy, không phân loại biệt định (not otherwise specified - NOS)
• Bệnh bạch cầu dòng tủy-mono thiếu niên (Juvenile myelomonocytic leukemia)
• Bệnh tăng tế bào mast (Mastocytosis)

2. Tân sinh hỗn hợp loạn sản tủy / tăng sinh tủy (MDS/MPN)

3. Tân sinh loạn sản tủy (Myelodysplastic neoplasms - MDS)

4. Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và các tân sinh liên quan (Acute myeloid leukemia and related neoplasms - AML)

• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy với các bất thường di truyền đặc hiệu
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy xác định theo mức độ biệt hóa
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy liên quan đến loạn sản tủy
• Sarcoma tủy (Myeloid sarcoma)

5. Tân sinh dòng tủy liên quan đến khuynh hướng di truyền dòng tế bào mầm (germline predisposition)

6. Tân sinh dòng tủy sau điều trị gây độc tế bào (sau hóa/xạ trị)

7. Bệnh bạch cầu cấp có dòng biệt hóa không rõ ràng (Ambiguous lineage)

8. Bệnh bạch cầu/U lympho cấp tính dòng lympho B (B lymphoblastic leukemia/lymphoma)

9. Bệnh bạch cầu/U lympho cấp tính dòng lympho T (T lymphoblastic leukemia/lymphoma)

điểm lâm sàng và xét nghiệm được xác định rõ (Bảng 15–13 và 15–14).

 

Bảng 15–14. Các đặc điểm xét nghiệm của các khối u tân sinh tăng sinh tủy. (Sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái.)

	Số lượng Bạch cầu	Hematocrit	Số lượng Tiểu cầu	Hình thái Hồng cầu
Bệnh bạch cầu tủy mạn tính	↑ ↑	Bình thường hoặc ↓	Bình thường hoặc ↑ hoặc ↓	Bình thường
Tăng tiểu cầu thiết yếu	Bình thường hoặc ↑	Bình thường	↑↑	Bình thường
Đa hồng cầu vera	Bình thường hoặc ↑	↑↑	Bình thường hoặc ↑	Bình thường
Xơ tủy nguyên phát	Bình thường hoặc ↓ hoặc ↑	↓	↓ hoặc Bình thường hoặc ↑	Bất thường

Abn, bất thường; N, bình thường.

Tuy nhiên, các rối loạn này được nhóm lại với nhau vì chúng có thể tiến triển từ dạng này sang dạng khác và vì các rối loạn hỗn hợp thường gặp. Tất cả các rối loạn tăng sinh tủy có thể tiến triển thành AML.

Nhiễm sắc thể Philadelphia thấy trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML) là bất thường di truyền tế bào tái diễn đầu tiên được mô tả trong một khối u ác tính ở người. Kể từ đó, đã có tiến bộ to lớn trong việc làm sáng tỏ bản chất di truyền của các rối loạn này, với việc xác định các biến thể gây bệnh của JAK2, MPL, CALR, CSF3R và các gen khác.

ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT (POLYCYTHEMIA VERA)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Có đột biến gây bệnh của gen JAK2 (V617F).
• Lách to.
• Độ bão hòa oxy động mạch bình thường.
• Thường kèm tăng số lượng bạch cầu và tiểu cầu.

» Những Cân Nhắc Chung

Đa hồng cầu vera là một rối loạn tăng sinh tủy mắc phải gây ra sản xuất quá mức cả ba dòng tế bào tạo máu, nổi bật nhất là hồng cầu. 60% bệnh nhân là nam giới và tuổi trung bình khi biểu hiện là 60 tuổi. Đa hồng cầu vera hiếm khi xảy ra ở người dưới 40 tuổi. Sản xuất hồng cầu độc lập với erythropoietin và nồng độ erythropoietin huyết thanh thấp. Tăng hồng cầu thực sự, với khối hồng cầu tăng, nên được phân biệt với tăng hồng cầu giả do thể tích huyết tương bị co lại.

Một biến thể gây bệnh ở exon 14 của JAK2 (V617F), một phân tử tín hiệu, đã được chứng minh trong 95% trường hợp. Các biến thể JAK2 bổ sung đã được xác định (exon 12) và cho thấy JAK2 có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh này và là một mục tiêu điều trị.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Nhức đầu, chóng mặt, ù tai, nhìn mờ và mệt mỏi là những phàn nàn phổ biến liên quan đến thể tích máu tăng và độ nhớt máu tăng. Ngứa lan tỏa, đặc biệt sau khi tắm nước ấm hoặc bồn tắm, liên quan đến giải phóng histamine từ tăng bạch cầu ưa base. Chảy máu cam liên quan đến sự sung huyết của các mạch máu niêm mạc kết hợp với cầm máu bất thường.

Khám thực thể cho thấy da đỏ tím và các tĩnh mạch võng mạc sung huyết. Lách sờ thấy trong 75% trường hợp nhưng hầu như luôn to khi chụp ảnh. Huyết khối là biến chứng phổ biến nhất của đa hồng cầu vera và là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong trong rối loạn này. Huyết khối dường như liên quan đến cả độ nhớt máu tăng và chức năng tiểu cầu bất thường. Đa hồng cầu không kiểm soát dẫn đến tỷ lệ biến chứng huyết khối của phẫu thuật rất cao và phẫu thuật tự chọn nên được hoãn lại cho đến khi tình trạng bệnh được điều trị. Nghịch lý là, ngoài huyết khối, chảy máu tăng có thể xảy ra. Cũng có tỷ lệ cao bệnh loét dạ dày tá tràng.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Theo tiêu chuẩn ICC và WHO sửa đổi, dấu hiệu của đa hồng cầu vera là hematocrit (ở mực nước biển) vượt quá 49% ở nam hoặc 48% ở nữ. Hình thái hồng cầu bình thường (Bảng 15–14). Số lượng bạch cầu thường tăng lên 10.000–20.000/mcL (10–20 × 109/L) và số lượng tiểu cầu tăng khác nhau, đôi khi lên đến mức vượt quá 1.000.000/mcL (1000 × 109/L). Hình thái tiểu cầu thường bình thường. Bạch cầu thường bình thường, nhưng tăng bạch cầu ưa base và ưa eosin thường có mặt. Erythropoietin bị ức chế và nồng độ huyết thanh thường thấp. Chẩn đoán nên được xác nhận bằng cách sàng lọc biến thể gây bệnh JAK2. Sự vắng mặt của biến thể ở exon 14 (phổ biến nhất) hoặc 12 nên khiến bác sĩ lâm sàng đặt câu hỏi về chẩn đoán.

Tủy xương tăng sinh, với tăng sản của tất cả các yếu tố tạo máu, nhưng xét nghiệm tủy xương không cần thiết để xác lập chẩn đoán. Lượng sắt dự trữ thường không có trong tủy xương, đã được chuyển đến khối hồng cầu lưu hành tăng. Thiếu sắt cũng có thể do mất máu đường tiêu hóa mạn tính. Chảy máu có thể làm giảm hematocrit xuống mức bình thường (hoặc thấp hơn), gây nhầm lẫn trong chẩn đoán và có thể dẫn đến tình huống với hồng cầu nhỏ đáng kể nhưng hematocrit bình thường.

Nồng độ vitamin B12 tăng đáng kể do nồng độ transcobalamin III tăng (được tiết ra bởi bạch cầu). Sản xuất quá mức axit uric có thể dẫn đến tăng axit uric máu.

Mặc dù hình thái hồng cầu thường bình thường khi biểu hiện, hồng cầu nhỏ, nhược sắc và thay đổi hình dạng hồng cầu có thể là kết quả của thiếu sắt sau khi điều trị bằng tiết máu. Cường lách tiến triển cũng có thể dẫn đến sự xuất hiện của hồng cầu hình bầu dục (ví dụ, với hồng cầu có kích thước và hình dạng giống như trong bệnh hồng cầu hình bầu dục di truyền).

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Tăng hồng cầu giả (Spurious polycythemia), trong đó hematocrit tăng do thể tích huyết tương bị co lại thay vì khối hồng cầu tăng, có thể liên quan đến sử dụng thuốc lợi tiểu hoặc có thể xảy ra mà không có nguyên nhân rõ ràng.

Nguyên nhân thứ phát của tăng hồng cầu nên được nghi ngờ nếu không có lách to và hematocrit cao không đi kèm với tăng các dòng tế bào khác. Các nguyên nhân thứ phát của tăng hồng cầu bao gồm thiếu oxy và hút thuốc; nồng độ carboxyhemoglobin có thể tăng ở người hút thuốc (Bảng 15–15). Có thể xem xét chụp CT hoặc siêu âm thận để tìm u nang hoặc khối u tiết erythropoietin. Tiền sử gia đình dương tính nên dẫn đến điều tra hemoglobin bẩm sinh có ái lực cao với oxy. Sự vắng mặt của biến thể gây bệnh ở JAK2 gợi ý một chẩn đoán khác. Tuy nhiên, các biến thể JAK2 cũng thường thấy trong các rối loạn tăng sinh tủy khác, tăng tiểu cầu thiết yếu và xơ tủy.

Đa hồng cầu vera nên được phân biệt với các rối loạn tăng sinh tủy khác (Bảng 15–14). Tăng đáng kể số lượng bạch cầu (trên 30.000/mcL [30 × 109/L]) gợi ý CML. Hình thái hồng cầu bất thường và hồng cầu có nhân trong máu ngoại vi thấy trong xơ tủy. Tăng tiểu cầu thiết yếu được gợi ý khi số lượng tiểu cầu tăng đáng kể.

Bảng 15–15. Các nguyên nhân gây đa hồng cầu (sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái trong từng nhóm).

1. Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera)

2. Đa hồng cầu thứ phát (Secondary polycythemia)

• Bất thường huyết sắc tố/hemoglobin (hiếm gặp)
• Tăng Carboxyhemoglobin: Do hút thuốc lá
• Các khối u tiết Erythropoietin: Ví dụ như các tổn thương ở thận (hiếm gặp)
• Giảm oxy máu (Hypoxia): Bệnh tim, bệnh phổi, sống ở vùng núi cao

3. Đa hồng cầu giả tạo (Spurious polycythemia / Gouty treading)

» Điều Trị

Phương pháp điều trị được lựa chọn là tiết máu (phlebotomy). Một đơn vị máu (khoảng 500 mL) được loại bỏ hàng tuần cho đến khi hematocrit dưới 45%; hematocrit được duy trì dưới 45% bằng cách tiết máu lặp lại khi cần thiết. Bệnh nhân gặp khó khăn khi tiết máu (do đường tĩnh mạch kém hoặc lý do hậu cần) có thể được quản lý chủ yếu bằng hydroxyurea. Vì tiết máu lặp lại cố ý tạo ra thiếu sắt, nên nhu cầu tiết máu sẽ giảm dần. Điều quan trọng là tránh bổ sung sắt bằng thuốc, vì điều này có thể cản trở mục tiêu của chương trình tiết máu. Không cần chế độ ăn ít sắt nhưng sẽ tăng khoảng cách giữa các lần tiết máu. Duy trì hematocrit ở mức bình thường đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ biến chứng huyết khối.

Đôi khi, liệu pháp ức chế tủy được chỉ định. Các chỉ định bao gồm nhu cầu tiết máu cao, tăng tiểu cầu và ngứa dai dẳng. Có bằng chứng rằng việc giảm số lượng tiểu cầu xuống dưới 600.000/mcL (600 × 109/L) sẽ làm giảm nguy cơ biến chứng huyết khối. Hydroxyurea đã được sử dụng khi liệu pháp ức chế tủy được chỉ định. Liều thông thường là 500–1500 mg/ngày đường uống, được điều chỉnh để giữ tiểu cầu dưới 500.000/mcL (500 × 109/L) mà không làm giảm số lượng bạch cầu trung tính xuống dưới 2000/mcL (2,0 × 109/L).

Một thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên so sánh ropeginterferon alfa-2b, một interferon mới, với hydroxyurea đã chứng minh tỷ lệ kiểm soát bệnh được cải thiện ở những bệnh nhân biểu hiện không có lách to với 53% so với 38% bệnh nhân đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn và với gánh nặng bệnh được cải thiện sau 3 năm theo dõi. Độc tính bao gồm xét nghiệm chức năng gan bất thường trong nhóm ropeginterferon alfa-2b và giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu trong nhóm điều trị tiêu chuẩn, với các biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 2% ở nhóm trước và 4% ở nhóm sau. Do đó, ropeginterferon alfa-2b được phê duyệt là liệu pháp hàng đầu cho bệnh nhân không có lách to có triệu chứng. Thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên RESPONSE-2 đã xác lập chất ức chế JAK1/2 ruxolitinib, với liều 10 mg hai lần mỗi ngày, là liệu pháp hàng thứ hai được lựa chọn cho bệnh nhân có hematocrit kháng trị mà không có lách to; nó cho thấy cải thiện bền vững 22% trong kiểm soát hematocrit.

Aspirin liều thấp (75–81 mg/ngày đường uống) đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ huyết khối mà không gây chảy máu quá mức và nên là một phần của liệu pháp cho tất cả bệnh nhân không có chống chỉ định với aspirin. Aspirin nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân tăng tiểu cầu cực độ do khả năng mắc bệnh von Willebrand mắc phải. Allopurinol 300 mg đường uống hàng ngày có thể được chỉ định cho tăng axit uric máu. Liệu pháp kháng histamine với diphenhydramine hoặc các thuốc chẹn H1 khác và hiếm khi, SSRIs được sử dụng để quản lý ngứa.

» Tiên Lượng

Đa hồng cầu là một bệnh thầm lặng với thời gian sống trung bình trên 15 năm. Nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong là huyết khối động mạch. Theo thời gian, đa hồng cầu vera có thể chuyển đổi thành xơ tủy. Trong khoảng 5% trường hợp, rối loạn tiến triển thành AML, thường kháng trị.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân đa hồng cầu vera nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Hiếm khi cần nhập viện.

Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia, ET)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Tăng số lượng tiểu cầu khi đã loại trừ các nguyên nhân khác gây tăng tiểu cầu.
• Khối lượng hồng cầu bình thường (normal red blood cell mass).
• Không có gen dung hợp BCR::ABL1 (nhiễm sắc thể Philadelphia âm tính).

» Những Cân Nhắc Chung

Tăng tiểu cầu nguyên phát (Essential thrombocytosis) là một rối loạn tăng sinh tủy không phổ biến trong đó sự tăng sinh rõ rệt của các megakaryocytes trong tủy xương dẫn đến tăng số lượng tiểu cầu. Như với đa hồng cầu vera, việc tìm thấy tần suất cao các biến thể gây bệnh của JAK2 và các biến thể khác ở những bệnh nhân này đã thúc đẩy sự hiểu biết về rối loạn này.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Tuổi trung bình khi biểu hiện là 50–60 tuổi và có tỷ lệ mắc bệnh tăng nhẹ ở phụ nữ. Rối loạn này thường được nghi ngờ khi phát hiện số lượng tiểu cầu tăng. Ít thường xuyên hơn, dấu hiệu đầu tiên là huyết khối, là vấn đề lâm sàng phổ biến nhất. Nguy cơ huyết khối tăng theo tuổi. Huyết khối tĩnh mạch có thể xảy ra ở các vị trí bất thường như tĩnh mạch mạc treo, gan hoặc cửa. Một số bệnh nhân bị erythromelalgia, cảm giác nóng rát đau đớn ở bàn tay kèm theo ban đỏ; triệu chứng này được giảm đau một cách đáng tin cậy bằng aspirin. Chảy máu, thường là niêm mạc, ít phổ biến hơn và liên quan đến khiếm khuyết tiểu cầu về chất đồng thời. Lách to có mặt ở ít nhất 25% bệnh nhân.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Số lượng tiểu cầu tăng là dấu hiệu đặc trưng của rối loạn này và có thể trên 2.000.000/mcL (2000 × 109/L) (Bảng 15–14). Số lượng bạch cầu thường tăng nhẹ, thường không quá 30.000/mcL (30 × 109/L), nhưng với một số dạng tủy chưa trưởng thành. Hematocrit bình thường. Phết máu ngoại vi cho thấy tiểu cầu lớn, nhưng không thấy các dạng mất hạt khổng lồ thấy trong xơ tủy. Hình thái hồng cầu bình thường.

Tủy xương cho thấy tăng số lượng megakaryocytes nhưng không có bất thường hình thái nào khác.

Máu ngoại vi nên được xét nghiệm gen dung hợp bcr/abl (nhiễm sắc thể Philadelphia) vì nó có thể phân biệt CML, nơi nó có mặt, với tăng tiểu cầu thiết yếu, nơi nó không có.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Tăng tiểu cầu thiết yếu phải được phân biệt với các nguyên nhân thứ phát gây tăng số lượng tiểu cầu. Trong tăng tiểu cầu phản ứng, số lượng tiểu cầu hiếm khi vượt quá 1.000.000/mcL (1000 × 109/L). Các rối loạn viêm như viêm khớp dạng thấp và viêm loét đại tràng gây tăng đáng kể số lượng tiểu cầu, cũng như nhiễm trùng mạn tính. Tăng tiểu cầu do thiếu sắt chỉ được quan sát khi thiếu máu đáng kể. Số lượng tiểu cầu tăng tạm thời sau cắt lách. Các biến thể gây bệnh JAK2 được tìm thấy trong hơn 50% trường hợp. Các biến thể MPL và CALR thường xảy ra ở bệnh nhân tăng tiểu cầu thiết yếu JAK2-âm tính.

Về các rối loạn tăng sinh tủy khác, việc không có tăng hồng cầu phân biệt nó với đa hồng cầu vera. Không giống như xơ tủy, hình thái hồng cầu bình thường, không có hồng cầu có nhân và không thấy tiểu cầu mất hạt khổng lồ. Trong CML, nhiễm sắc thể Philadelphia (hoặc bcr/abl bằng xét nghiệm phân tử) xác lập chẩn đoán.

» Điều Trị

Bệnh nhân được coi là có nguy cơ huyết khối cao nếu họ trên 60 tuổi, có biến thể gây bệnh JAK2 và có tiền sử huyết khối trước đó. Họ cũng có nguy cơ chảy máu cao hơn. Nguy cơ huyết khối có thể được giảm bằng cách kiểm soát số lượng tiểu cầu, nên được giữ dưới 500.000/mcL (500 × 109/L). Phương pháp điều trị được lựa chọn là hydroxyurea đường uống với liều 500–1000 mg/ngày. Trong các trường hợp hiếm hoi khi hydroxyurea không được dung nạp tốt do thiếu máu, có thể thêm anagrelide liều thấp, 1–2 mg/ngày đường uống. Liều anagrelide cao hơn có thể phức tạp bởi nhức đầu, phù ngoại vi và suy tim. Pegylated interferon alfa-2 có thể tạo ra các đáp ứng huyết học đáng kể và có khả năng nhắm mục tiêu vào dòng vô tính ác tính trong các trường hợp biến thể CALR. Trong một thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên, pegylated interferon alfa-2 hiệu quả hơn trong việc bình thường hóa số lượng máu và giảm gánh nặng đột biến driver, trong khi hydroxyurea tạo ra nhiều đáp ứng mô bệnh học hơn. Mặc dù có những khác biệt này, cả hai tác nhân đều không khác nhau trong việc hạn chế các biến cố huyết khối và tiến triển bệnh ở bệnh nhân tăng tiểu cầu thiết yếu có nguy cơ cao.

Các triệu chứng vận mạch như erythromelalgia và dị cảm đáp ứng nhanh chóng với aspirin. Theo lịch sử, aspirin liều thấp (81 mg/ngày đường uống) đã được sử dụng để giảm nguy cơ biến chứng huyết khối ở bệnh nhân nguy cơ thấp, nhưng dùng một lần mỗi ngày không hiệu quả bằng phác đồ mỗi 12 giờ. Trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng bất thường, số lượng tiểu cầu có thể được hạ nhanh chóng bằng tiểu cầu lọc máu (plateletpheresis). Trong các trường hợp tăng tiểu cầu rõ rệt (lớn hơn hoặc bằng 1.000.000/mcL [1000 × 109/L]) hoặc có bất kỳ bằng chứng chảy máu nào, hội chứng von Willebrand mắc phải phải được loại trừ trước khi bắt đầu dùng aspirin liều thấp. Kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ tim mạch đồng thời là bắt buộc đối với tất cả bệnh nhân.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Tăng tiểu cầu thiết yếu là một rối loạn thầm lặng cho phép sống lâu dài. Thời gian sống trung bình trên 15 năm kể từ khi chẩn đoán và thời gian sống của bệnh nhân dưới 50 tuổi dường như không khác so với nhóm chứng. Nguồn bệnh tật chính—huyết khối—có thể được giảm bằng kiểm soát tiểu cầu thích hợp. Muộn trong diễn biến bệnh, tủy xương có thể trở nên xơ hóa và lách to lớn có thể xảy ra, đôi khi với nhồi máu lách. Có nguy cơ 10–15% tiến triển thành xơ tủy sau 15 năm và nguy cơ 1–5% chuyển đổi thành bệnh bạch cầu cấp tính trong 20 năm.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân tăng tiểu cầu thiết yếu nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

Dưới đây là bản dịch nghĩa y khoa chuẩn xác cho đoạn tiêu chuẩn chẩn đoán trên:

XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT (PRIMARY MYELOFIBROSISE)

Tiêu Chí Chẩn Đoán Cốt Lõi (Essentials of Diagnosis)

• Striking splenomegaly: Tình trạng lách to vô cùng sụt sùi/nổi bật (lách phì đại cực kỳ nghiêm trọng).

• Teardrop poikilocytosis on peripheral smear: Sự hiện diện của các hồng cầu hình giọt nước (hồng cầu biến dạng hình giọt nước - teardrop cells) trên phết máu ngoại vi.

• Leukoerythroblastic blood picture; giant abnormal platelets: Hình thái máu kiểu nguyên tủy-hồng cầu (xuất hiện các tế bào non của dòng bạch cầu và hồng cầu ra máu ngoại vi); kèm theo các tiểu cầu khổng lồ dị dạng.

• Initially hypercellular, then hypocellular bone marrow with reticulin or collagen fibrosis: Giai đoạn đầu tủy xương giàu tế bào (tăng sinh mạnh), về sau chuyển sang nghèo tế bào và bị xơ hóa bởi các sợi reticulin hoặc sợi collagen.

» Những Cân Nhắc Chung

Xơ tủy nguyên phát (PMF) là một rối loạn tăng sinh tủy đặc trưng bởi tạo máu dòng vô tính thường nhưng không phải lúc nào cũng đi kèm với các biến thể gây bệnh của gen JAK2, CALR hoặc MPL; xơ hóa tủy xương; thiếu máu; lách to; và hình ảnh máu ngoại vi nguyên hồng cầu non và bạch cầu non (leukoerythroblastic) với hồng cầu hình giọt nước (teardrop poikilocytosis). Để đáp ứng với xơ hóa tủy xương, tạo máu ngoài tủy diễn ra ở gan, lách và các hạch bạch huyết. Theo phân loại WHO và ICC, xơ tủy nguyên phát "tiền xơ hóa" được phân biệt với xơ tủy nguyên phát "xơ hóa rõ rệt"; dạng trước có thể bắt chước tăng tiểu cầu thiết yếu trong cách biểu hiện và việc phân biệt hai dạng có ý nghĩa tiên lượng. Dạng sau cũng có thể xảy ra như một quá trình thứ phát sau các rối loạn tăng sinh tủy khác (ví dụ, đa hồng cầu vera, tăng tiểu cầu thiết yếu).

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Xơ tủy nguyên phát phát triển ở người lớn trên 50 tuổi và thường khởi phát một cách thầm lặng. Bệnh nhân thường biểu hiện với mệt mỏi do thiếu máu hoặc đầy bụng liên quan đến lách to. Các biểu hiện không phổ biến bao gồm chảy máu và đau xương. Khi khám, lách to hầu như luôn có mặt và thường rất lớn. Gan to trong hơn 50% trường hợp.

Ở giai đoạn muộn của bệnh, suy tủy xương tiến triển diễn ra khi nó trở nên xơ hóa nhiều hơn. Giảm tiểu cầu tiến triển dẫn đến chảy máu. Lách tiếp tục to, dẫn đến no sớm. Các đợt nhồi máu lách đau đớn có thể xảy ra. Bệnh nhân trở nên suy mòn và có thể bị đau xương dữ dội, đặc biệt là ở chân trên. Tạo máu ở gan dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa với cổ trướng và giãn tĩnh mạch thực quản, và đôi khi tạo tủy trong khoang ngoài màng cứng gây viêm tủy cắt ngang.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Bệnh nhân hầu như luôn thiếu máu khi biểu hiện. Số lượng bạch cầu thay đổi—thấp, bình thường hoặc cao—và có thể tăng lên 50.000/mcL (50 × 109/L). Số lượng tiểu cầu thay đổi. Phết máu ngoại vi rất ấn tượng, với sự thay đổi hình dạng hồng cầu đáng kể và nhiều dạng giọt nước trong dòng hồng cầu. Các hồng cầu có nhân có mặt và dòng tủy dịch chuyển, với các dạng chưa trưởng thành bao gồm một tỷ lệ nhỏ promyelocytes hoặc myeloblasts. Hình thái tiểu cầu có thể kỳ dị và có thể thấy các dạng tiểu cầu mất hạt khổng lồ (mảnh megakaryocyte). Bộ ba gồm hồng cầu hình giọt nước, máu nguyên hồng cầu non-bạch cầu non và tiểu cầu bất thường khổng lồ có giá trị gợi ý cao cho xơ tủy.

Tủy xương thường không thể hút được (khô), mặc dù sớm trong diễn biến bệnh, sinh thiết cho thấy nó tăng tế bào, với sự gia tăng rõ rệt của megakaryocytes. Xơ hóa ở giai đoạn này được phát hiện bằng nhuộm bạc cho thấy tăng sợi reticulin. Sau đó, sinh thiết cho thấy xơ hóa nghiêm trọng hơn, với sự thay thế cuối cùng của các tiền chất tạo máu bằng collagen. Không có bất thường nhiễm sắc thể đặc trưng. JAK2 bị đột biến trong ~65% trường hợp và MPL và CALR bị đột biến trong phần lớn các trường hợp còn lại.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Hình ảnh máu nguyên hồng cầu non-bạch cầu non từ các nguyên nhân khác có thể thấy để đáp ứng với nhiễm trùng nặng, viêm hoặc các quá trình tủy xương thâm nhiễm. Tuy nhiên, hồng cầu hình giọt nước và các dạng tiểu cầu bất thường khổng lồ sẽ không có mặt. Xơ hóa tủy xương có thể thấy trong ung thư biểu mô di căn, lymphoma Hodgkin và bệnh bạch cầu tế bào lông. Các rối loạn này được chẩn đoán bằng hình thái đặc trưng của các mô liên quan.

Trong số các rối loạn tăng sinh tủy khác, CML được chẩn đoán khi có tăng bạch cầu rõ rệt, hình thái hồng cầu bình thường và sự hiện diện của gen dung hợp bcr/abl. Đa hồng cầu vera được đặc trưng bởi hematocrit tăng. Tăng tiểu cầu thiết yếu cho thấy số lượng tiểu cầu tăng chiếm ưu thế.

» Điều Trị

Quan sát với chăm sóc hỗ trợ là một chiến lược điều trị hợp lý cho bệnh nhân không có triệu chứng có nguy cơ thấp hoặc trung gian, đặc biệt là trong trường hợp không có các biến thể gen gây bệnh nguy cơ cao. Bệnh nhân thiếu máu được hỗ trợ bằng truyền máu. Thiếu máu cũng có thể được kiểm soát bằng androgen, prednisone hoặc lenalidomide. Liệu pháp hàng đầu cho lách to liên quan đến xơ tủy là hydroxyurea 500–1000 mg/ngày đường uống, có hiệu quả trong việc giảm kích thước lách một nửa ở khoảng 40% bệnh nhân. Cắt lách không được thực hiện thường quy nhưng được chỉ định cho lách to kháng thuốc gây các đợt đau tái phát, giảm tiểu cầu nghiêm trọng hoặc nhu cầu truyền máu không thể chấp nhận. Các biến chứng chu phẫu có thể xảy ra ở 28% bệnh nhân và bao gồm nhiễm trùng, huyết khối tĩnh mạch bụng và chảy máu. Xạ trị có vai trò đối với các vị trí tạo máu ngoài tủy đau, tăng áp động mạch phổi hoặc đau xương nặng. Có thể xem xét shunt tĩnh mạch cửa trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong để giảm triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Điều trị bằng thuốc trong PMF hiện đang là giảm nhẹ và nhắm vào thiếu máu, lách to và các triệu chứng toàn thân. Ruxolitinib, chất ức chế JAK2 đầu tiên, dẫn đến giảm kích thước lách và cải thiện các triệu chứng toàn thân nhưng không tạo ra thuyên giảm lâm sàng hoặc di truyền tế bào hoàn toàn. Hơn nữa, ruxolitinib có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm tế bào. Một chất ức chế JAK2 chọn lọc khác, fedratinib, có thể dẫn đến giảm kích thước lách bền vững và cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh cho bệnh nhân xơ tủy giai đoạn muộn. Tuy nhiên, nó mang nguy cơ đáng kể về bệnh não nghiêm trọng và gây tử vong, bao gồm cả bệnh não Wernicke, và các nhà cung cấp nên đánh giá thường xuyên nồng độ thiamine ở tất cả bệnh nhân. Chất ức chế JAK2 mới hơn pacritinib là một lựa chọn cho bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mcL (50 × 109/L). Các thuốc điều hòa miễn dịch lenalidomide và pomalidomide dẫn đến kiểm soát thiếu máu trong 25% và giảm tiểu cầu trong ~58% trường hợp, mà không giảm kích thước lách đáng kể.

Một số bệnh nhân nguy cơ trung gian và những bệnh nhân có bệnh nguy cơ cao hoặc rất cao nên được xem xét ghép tế bào gốc đồng loài, hiện là phương thức điều trị duy nhất có khả năng chữa khỏi cho xơ tủy nguyên phát. Bệnh nhân không phải ghép có thể được điều trị bằng chất ức chế JAK2 hoặc thuốc điều hòa miễn dịch để kiểm soát triệu chứng.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Thời gian sống trung bình từ khi chẩn đoán là khoảng 5 năm. Các liệu pháp với tác nhân sinh học và việc áp dụng ghép tế bào gốc đồng loài cường độ giảm dường như mang lại khả năng cải thiện kết quả cho nhiều bệnh nhân. Xơ tủy giai đoạn cuối được đặc trưng bởi suy nhược toàn thân, suy gan và chảy máu do giảm tiểu cầu, với một số trường hợp kết thúc bằng AML. Hai hệ thống tiên lượng mới cho xơ tủy nguyên phát gần đây đã được giới thiệu: GIPSS (hệ thống điểm tiên lượng lấy cảm hứng từ di truyền) và MIPSS70+ phiên bản 2.0 (MIPSSv2; hệ thống điểm tiên lượng quốc tế tăng cường đột biến và kiểu nhân). GIPSS dựa hoàn toàn vào đột biến và kiểu nhân. MIPSSv2 bao gồm, ngoài các biến thể di truyền và kiểu nhân, các yếu tố nguy cơ lâm sàng. Bệnh nhân có một số biến thể gây bệnh, bao gồm đột biến SRSF2, ASXL1 và U2AF1-Q157, có tiên lượng xấu bất kể đặc điểm lâm sàng. Ngược lại, bệnh nhân có biến thể CALR loại 1/giống loại 1, so với những người có đột biến driver khác, có tỷ lệ sống sót tốt hơn đáng kể. Cuối cùng, đột biến RAS/CBL dự đoán kháng trị với liệu pháp ruxolitinib.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Bệnh nhân nghi ngờ xơ tủy nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Thường không cần nhập viện.

BẠCH CẦU MẠN TÍNH DÒNG TỦY

CÁC TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

• Số lượng bạch cầu tăng cao.

• Dòng tủy non (dòng hạt) tăng rõ rệt (lệch trái) nhưng tỷ lệ tiền tủy bào và nguyên bào tủy thấp.

• Có sự hiện diện của gen bcr/abl (nhiễm sắc thể Philadelphia)

» Những Cân Nhắc Chung

CML là một rối loạn tăng sinh tủy đặc trưng bởi sản xuất quá mức các tế bào dòng tủy. Các tế bào dòng tủy này tiếp tục biệt hóa và lưu hành với số lượng tăng trong máu ngoại vi.

CML được đặc trưng bởi một bất thường nhiễm sắc thể cụ thể và một bất thường phân tử cụ thể. Nhiễm sắc thể Philadelphia là một chuyển đoạn tương hỗ giữa cánh dài của nhiễm sắc thể 9 và 22. Gen dung hợp bcr/abl tạo ra một protein mới có hoạt tính tyrosine kinase. Rối loạn này là ví dụ đầu tiên được công nhận về sự "nghiện" tyrosine kinase của tế bào ung thư.

CML giai đoạn sớm ("giai đoạn mạn tính") không hoạt động giống như một bệnh ác tính. Chức năng tủy xương bình thường được duy trì, bạch cầu biệt hóa và mặc dù có một số bất thường về chất, bạch cầu trung tính chống nhiễm trùng một cách bình thường. Tuy nhiên, CML không được điều trị vốn không ổn định và nếu không điều trị, bệnh có thể tiến triển đến "giai đoạn nguyên bào cấp tính" (blast crisis), không thể phân biệt về mặt hình thái với bệnh bạch cầu cấp tính.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

CML là một rối loạn của tuổi trung niên (tuổi trung bình khi biểu hiện là 55 tuổi). Bệnh nhân thường phàn nàn về mệt mỏi, vã mồ hôi đêm và sốt nhẹ liên quan đến trạng thái tăng chuyển hóa do sản xuất quá mức bạch cầu. Bệnh nhân cũng có thể phàn nàn về đầy bụng liên quan đến lách to. Trong một số trường hợp, tăng bạch cầu được phát hiện tình cờ. Hiếm khi, bệnh nhân sẽ biểu hiện với một hội chứng lâm sàng liên quan đến ứ bạch cầu (leukostasis) với nhìn mờ, khó thở hoặc cương cứng đau kéo dài. Số lượng bạch cầu trong những trường hợp này thường lớn hơn 100.000/mcL (100 × 109/L) nhưng nhỏ hơn 500.000/mcL (500 × 109/L). Khi khám, lách to (thường rất lớn) và đau xương ức có thể có mặt như một dấu hiệu của sự mở rộng tủy quá mức. Trong các trường hợp được phát hiện trong quá trình theo dõi xét nghiệm thường quy, những phát hiện này thường vắng mặt. Sự tiến triển của bệnh thường liên quan đến sốt (trong trường hợp không có nhiễm trùng), đau xương và lách to.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

CML được đặc trưng bởi số lượng bạch cầu tăng; số lượng bạch cầu trung bình khi chẩn đoán là 150.000/mcL (150 × 109/L), mặc dù trong một số trường hợp số lượng bạch cầu chỉ tăng vừa phải (Bảng 15–14). Máu ngoại vi có đặc điểm riêng. Dòng tủy bị dịch chuyển sang trái, với các dạng trưởng thành chiếm ưu thế và với các tế bào thường có mặt theo tỷ lệ với mức độ trưởng thành của chúng. Các tế bào non (blast) thường dưới 5%. Tăng bạch cầu ưa base và ưa eosin có thể có mặt. Khi biểu hiện, bệnh nhân thường không bị thiếu máu. Hình thái hồng cầu bình thường và hiếm khi thấy hồng cầu có nhân. Số lượng tiểu cầu có thể bình thường hoặc tăng (đôi khi lên đến mức cao đáng kể). Sinh thiết tủy xương là cần thiết để đảm bảo đủ vật liệu cho một kiểu nhân hoàn chỉnh và đánh giá hình thái để xác nhận giai đoạn bệnh. Tủy xương tăng sinh, với tạo tủy dịch chuyển trái. Nguyên bào tủy (myeloblasts) chiếm ít hơn 5% tế bào tủy. Dấu ấn của bệnh là gen bcr/abl được phát hiện bằng xét nghiệm PCR trên máu ngoại vi và tủy xương.

Với sự tiến triển đến giai đoạn nguyên bào, thiếu máu và giảm tiểu cầu tiến triển xảy ra và tỷ lệ các tế bào non trong máu và tủy xương tăng lên. CML giai đoạn nguyên bào được chẩn đoán khi các tế bào non chiếm hơn 20% tế bào tủy xương.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

CML giai đoạn sớm phải được phân biệt với tăng bạch cầu phản ứng liên quan đến nhiễm trùng. Trong những trường hợp như vậy, số lượng bạch cầu thường dưới 50.000/mcL (50 × 109/L), không có lách to và gen bcr/abl không có mặt.

CML phải được phân biệt với các bệnh tăng sinh tủy khác (Bảng 15–14). Hematocrit không nên tăng, hình thái hồng cầu bình thường và các hồng cầu có nhân hiếm hoặc không có. Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng cách tìm gen bcr/abl.

» Điều Trị

Điều trị thường không phải cấp cứu ngay cả khi số lượng bạch cầu trên 200.000/mcL (200 × 109/L), vì phần lớn các tế bào lưu hành là các tế bào tủy trưởng thành nhỏ hơn và dễ biến dạng hơn so với các tế bào non nguyên bào. Trong những trường hợp hiếm hoi khi các triệu chứng phát sinh do tăng bạch cầu cực độ (cương cứng đau kéo dài, khó thở, nhìn mờ, thay đổi trạng thái tinh thần), lọc bạch cầu khẩn cấp được thực hiện kết hợp với liệu pháp ức chế tủy. Trong CML giai đoạn mạn tính, mục tiêu của liệu pháp là bình thường hóa các bất thường huyết học và ức chế dòng vô tính ác tính biểu hiện bcr/abl. Phương pháp điều trị được lựa chọn bao gồm một chất ức chế tyrosine kinase (ví dụ, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib) nhắm vào abl kinase hoạt động bất thường. Dự kiến rằng sự thuyên giảm hoàn toàn huyết học, với bình thường hóa số lượng máu và lách to sẽ xảy ra trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Thứ hai, giảm số lượng phiên mã bcr/abl xuống dưới 10% trên thang đo quốc tế nên đạt được, lý tưởng nhất là trong vòng 3 tháng nhưng chắc chắn trong vòng 6 tháng. Cuối cùng, đáp ứng phân tử chính (nhỏ hơn hoặc bằng 0,1% phiên mã) được mong muốn trong vòng 12 tháng. Bệnh nhân đạt được mức đáp ứng phân tử này có tiên lượng tuyệt vời, với tỷ lệ sống sót toàn bộ gần 100% vì tiến triển bệnh là không phổ biến. Mặt khác, bệnh nhân có tiên lượng xấu hơn nếu các mục tiêu này không đạt được, đáp ứng phân tử sau đó bị mất hoặc các biến thể gây bệnh mới hoặc bất thường di truyền tế bào phát triển.

Imatinib mesylate là chất ức chế tyrosine kinase đầu tiên được phê duyệt và nó dẫn đến kiểm soát huyết học gần như phổ biến (98%) của bệnh giai đoạn mạn tính ở liều 400 mg/ngày. Tỷ lệ đáp ứng phân tử chính với imatinib trong bệnh giai đoạn mạn tính là ~30% sau 1 năm. Các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ hai, nilotinib, dasatinib và bosutinib cũng được sử dụng làm liệu pháp hàng đầu và có thể làm tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng phân tử chính so với imatinib và dẫn đến tỷ lệ tiến triển đến bệnh giai đoạn muộn thấp hơn. Tuy nhiên, các thuốc này có liên quan đến độc tính bổ sung và chưa được chứng minh là có lợi cho tỷ lệ sống sót toàn bộ. Vì chúng vẫn có thể cứu sống 90% bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng imatinib, nên chúng có thể được dành để sử dụng trong tình huống đó.

Bệnh nhân dùng chất ức chế tyrosine kinase nên được theo dõi bằng xét nghiệm PCR định lượng. Những người có sự gia tăng nhất quán trong phiên mã bcr/abl hoặc những người có đáp ứng phân tử dưới mức tối ưu như định nghĩa ở trên nên được xét nghiệm tìm biến thể gây bệnh của abl và sau đó được chuyển sang một chất ức chế tyrosine kinase thay thế. Biến thể T315I của abl đặc biệt kháng trị với imatinib, dasatinib, nilotinib và bosutinib nhưng dường như nhạy cảm với thuốc thế hệ thứ ba ponatinib. Tuy nhiên, ponatinib có liên quan đến tỷ lệ biến chứng huyết khối mạch máu cao. Đối với bệnh nhân có biến thể T315I cũng như bệnh nhân không đáp ứng với nhiều chất ức chế tyrosine kinase, bao gồm ponatinib, có thể thử chất ức chế dị lập thể asciminib. Nó đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn huyết học 54% và tỷ lệ đáp ứng phân tử chính bền vững 48% ở bệnh nhân được điều trị nhiều lần. Các tác dụng phụ giới hạn liều bao gồm tăng lipase không triệu chứng và viêm tụy lâm sàng. Olverembatinib là một chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba đường uống khác có hoạt tính chống lại biến thể T315I. Cuối cùng, omacetaxine—một liệu pháp không phải chất ức chế tyrosine kinase được phê duyệt cho bệnh nhân CML kháng ít nhất hai chất ức chế tyrosine kinase—có thể tạo ra đáp ứng di truyền tế bào chính ở 18% bệnh nhân. Bệnh nhân không đạt được đáp ứng phân tử tốt với bất kỳ thuốc nào trong số này hoặc bệnh tiến triển mặc dù điều trị nên được xem xét ghép tế bào gốc đồng loài.

Bệnh nhân bị cơn nguyên bào tủy hoặc lympho nên được điều trị bằng chất ức chế tyrosine kinase đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị ức chế tủy. Liều lượng của chất ức chế tyrosine kinase trong bối cảnh đó thường cao hơn so với liều thích hợp cho bệnh giai đoạn mạn tính. Vì thời gian đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase trong bối cảnh này bị hạn chế, nên bệnh nhân đã có bệnh giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn nguyên bào cuối cùng nên được xem xét ghép tế bào gốc đồng loài.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Bệnh nhân có đáp ứng phân tử tốt với liệu pháp chất ức chế tyrosine kinase có tiên lượng tuyệt vời, về cơ bản với tỷ lệ sống sót 100% tại lần theo dõi cuối cùng. Các nghiên cứu cho thấy liệu pháp chất ức chế tyrosine kinase có thể được ngừng an toàn sau 2 năm ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng phân tử chính bền vững, với ~50% bệnh nhân vẫn thuyên giảm phân tử ít nhất 1 năm sau điều trị. Điều quan trọng là hơn 80% tái phát xảy ra trong vòng 6–8 tháng đầu sau khi ngừng liệu pháp và mất đáp ứng phân tử chính là không phổ biến sau 1 năm. Khoảng 90–95% bệnh nhân bị tái phát phân tử sẽ lấy lại mức độ phân tử ban đầu sau khi bắt đầu lại liệu pháp chất ức chế tyrosine kinase.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân CML nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Hiếm khi cần nhập viện và nên dành cho các triệu chứng ứ bạch cầu khi chẩn đoán hoặc chuyển đổi thành bệnh bạch cầu cấp tính.

Hội chứng loạn sản tủy (Myelodysplastic Neoplasms, MDS)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu ngoại vi (cytopenia) kèm tủy xương tăng sinh tế bào (hypercellular bone marrow).
• Có bất thường hình thái (loạn sản) ở một hoặc nhiều dòng tế bào tạo máu.

» Những Cân Nhắc Chung

Hội chứng loạn sản tủy (MDS) bao gồm một nhóm các khối u tân sinh dòng vô tính mắc phải của tế bào gốc tạo máu. Chúng được đặc trưng bởi tập hợp các chứng giảm tế bào máu, tủy thường tăng sinh, loạn sản hình thái và bất thường di truyền. Các rối loạn thường vô căn nhưng có thể do tiếp xúc trước đó với hóa trị độc tế bào, bức xạ hoặc cả hai. Ngoài di truyền tế bào, giải trình tự có thể phát hiện các biến thể gây bệnh di truyền trong 80–90% bệnh nhân MDS. Quan trọng là, các biến thể dòng vô tính mắc phải giống hệt với các biến thể thấy trong MDS có thể xảy ra trong các tế bào tạo máu của ~10% người lớn tuổi có vẻ khỏe mạnh, xác định rối loạn tạo máu dòng vô tính (CH).

MDS bao gồm một số khối u tân sinh không đồng nhất. Một điểm khác biệt chính là liệu có sự gia tăng các tế bào non trong tủy xương (lớn hơn 5% yếu tố tủy) hay không. Nhóm MDS với tăng tế bào non đại diện cho một dạng bệnh tích cực hơn, thường dẫn đến AML. Những trường hợp không có tăng tế bào non được đặc trưng bởi sự hiện diện của các biến đổi di truyền xác định, ví dụ, đột biến SF3B1 hoặc TP53. Bệnh nhân mất đoạn 5q đơn thuần, tạo thành một nhóm phụ quan trọng của bệnh nhân với lịch sử tự nhiên khác. Cuối cùng, một hội chứng tăng sinh bao gồm tăng bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi dai dẳng hơn 1000/mcL (1,0 × 109/L) được gọi là bệnh bạch cầu tủy đơn nhân mạn tính (CMML), một rối loạn có chung đặc điểm của khối u tân sinh loạn sản tủy và tăng sinh tủy. Một Hệ thống điểm tiên lượng quốc tế (IPSS) phân loại bệnh nhân theo tình trạng nguy cơ dựa trên tỷ lệ tế bào non tủy xương, di truyền tế bào và mức độ nghiêm trọng của giảm tế bào máu. IPSS liên quan đến tỷ lệ tiến triển thành AML và tỷ lệ sống sót toàn bộ, có thể dao động từ trung bình 6 năm cho nhóm nguy cơ thấp đến 5 tháng cho bệnh nhân nguy cơ cao.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh nhân thường trên 60 tuổi. Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng khi chẩn đoán được thực hiện do phát hiện số lượng máu bất thường. Mệt mỏi, nhiễm trùng và chảy máu liên quan đến suy tủy xương thường là các triệu chứng và dấu hiệu biểu hiện. Diễn biến có thể thầm lặng và bệnh có thể biểu hiện như một bệnh suy nhược với sốt, sụt cân và suy nhược toàn thân. Khi khám, lách to có thể có mặt kết hợp với xanh tái, chảy máu và các dấu hiệu nhiễm trùng khác nhau. MDS cũng có thể đi kèm với nhiều hội chứng cận ung thư khác nhau trước hoặc sau khi chẩn đoán này.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu có thể rõ rệt với MCV bình thường hoặc tăng và có thể cần hỗ trợ truyền máu. Trên phết máu ngoại vi, có thể thấy macro-ovalocytes. Số lượng bạch cầu thường bình thường hoặc giảm và giảm bạch cầu trung tính phổ biến. Bạch cầu trung tính có thể có các bất thường hình thái, bao gồm thiếu số lượng hạt hoặc thiếu phân thùy nhân, thậm chí nhân hai thùy (cái gọi là bất thường Pelger-Huët). Dòng tủy có thể dịch chuyển trái và có thể thấy một số lượng nhỏ promyelocytes hoặc tế bào non. Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc giảm và tiểu cầu giảm hạt có thể có mặt.

Tủy xương đặc trưng tăng sinh nhưng đôi khi có thể giảm sinh. Tăng sinh dòng hồng cầu thường gặp và các dấu hiệu tạo hồng cầu bất thường bao gồm các đặc điểm nguyên hồng cầu khổng lồ, nảy chồi nhân hoặc các tiền chất hồng cầu đa nhân. Nhuộm Prussian blue có thể chứng minh các nguyên hồng cầu non có vòng sắt (ringed sideroblasts). Trong tủy, dòng tủy cũng thường dịch chuyển trái, với sự gia tăng khác nhau của các tế bào non. Có thể thấy các hạt thiếu hoặc bất thường. Một bất thường đặc trưng là sự hiện diện của megakaryocytes lùn với nhân một thùy. Các bất thường di truyền xác định MDS; có các bất thường di truyền tế bào thường xuyên liên quan đến nhiễm sắc thể 5 và 7. Một số bệnh nhân có dạng thầm lặng có mất đoạn một phần đơn thuần của nhiễm sắc thể 5 (MDS với mất đoạn đơn thuần[5q]). Ngoài các bất thường di truyền tế bào, các gen phổ biến nhất có biến thể gây bệnh là SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 và EZH2.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

MDS nên được phân biệt với thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, thiếu máu bất sản, xơ tủy, giảm tế bào liên quan đến HIV và tác dụng của thuốc cấp hoặc mạn tính. Trong các trường hợp tinh vi, đánh giá di truyền tế bào của tủy xương có thể giúp phân biệt rối loạn dòng vô tính này với các nguyên nhân giảm tế bào khác. Khi số lượng tế bào non tăng lên trong tủy xương, loạn sản tủy được phân biệt tùy ý với AML bởi sự hiện diện của ít hơn 20% tế bào non.

» Điều Trị

Loạn sản tủy là một bệnh không đồng nhất và việc điều trị thích hợp phụ thuộc vào một số yếu tố. Đối với bệnh nhân thiếu máu có nồng độ erythropoietin huyết thanh thấp (500 U/L hoặc ít hơn), các tác nhân kích thích tạo hồng cầu có thể làm tăng hematocrit và giảm nhu cầu truyền hồng cầu trong 40%. Thêm liệu pháp G-CSF ngắt quãng có thể tăng cường đáp ứng dòng hồng cầu với epoetin. Đáng tiếc, những bệnh nhân có nhu cầu truyền máu cao nhất và những người có nồng độ erythropoietin trên 200 U/L là những người ít có khả năng đáp ứng nhất. Bệnh nhân vẫn phụ thuộc vào truyền hồng cầu và có thể dung nạp nên được thải sắt để ngăn ngừa quá tải sắt nghiêm trọng; thuốc uống deferasirox được dùng với liều 20 mg/kg/ngày chia làm nhiều liều. Bệnh nhân bị ảnh hưởng chủ yếu bởi giảm bạch cầu trung tính nặng có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng các yếu tố tăng trưởng dòng tủy như filgrastim. Các chất tương tự thrombopoietin đường uống, như romiplostim và eltrombopag, đã cho thấy hiệu quả trong việc tăng số lượng tiểu cầu trong loạn sản tủy. Cuối cùng, đôi khi bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ liệu pháp ức chế miễn dịch bao gồm ATG. Các yếu tố dự đoán đáp ứng với ATG bao gồm tuổi dưới 60 tuổi, không có 5q– và có HLA DR15.

Đối với bệnh nhân không đáp ứng với các can thiệp này, có một số lựa chọn điều trị có sẵn. Lenalidomide là phương pháp điều trị được lựa chọn ở bệnh nhân MDS với mất đoạn 5q đơn thuần với đáp ứng đáng kể trong 70% bệnh nhân và đáp ứng thường kéo dài hơn 2 năm. Ngoài ra, gần một nửa số bệnh nhân này bước vào thuyên giảm di truyền tế bào với việc loại bỏ dòng 5q– bất thường. Liều khởi đầu khuyến cáo của lenalidomide là 10 mg/ngày đường uống. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, nhưng huyết khối tĩnh mạch xảy ra và cần dự phòng bằng aspirin, 81 mg/ngày đường uống. Luspatercept nhắm vào tín hiệu qua con đường SMAD2–SMAD3, được tăng lên một cách cấu thành trong các tế bào tủy xương của bệnh nhân MDS và tạo hồng cầu không hiệu quả. Đối với bệnh nhân không đáp ứng hoặc không đủ điều kiện cho các tác nhân kích thích tạo hồng cầu, luspatercept có thể tạo ra sự độc lập với truyền máu trong 38% bệnh nhân MDS nguy cơ thấp. Các biến cố bất lợi phổ biến nhất bao gồm mệt mỏi, tiêu chảy, suy nhược, buồn nôn và chóng mặt.

Đối với bệnh nhân MDS nguy cơ cao, các thuốc khử methyl là phương pháp điều trị được lựa chọn. Azacitidine có thể cải thiện cả triệu chứng và số lượng máu và kéo dài tỷ lệ sống sót toàn bộ và thời gian chuyển đổi thành bệnh bạch cầu cấp tính. Nó được sử dụng với liều 75 mg/m2 mỗi ngày trong 5–7 ngày mỗi 28 ngày và có thể cần tới sáu chu kỳ điều trị để đạt được đáp ứng. Decitabine, một thuốc khử methyl liên quan, được dùng với liều 20 mg/m2 mỗi ngày trong 5 ngày mỗi 28 ngày, có thể tạo ra đáp ứng huyết học tương tự nhưng chưa chứng minh được lợi ích về tỷ lệ sống sót toàn bộ so với chăm sóc hỗ trợ đơn thuần. Điều trị bằng đường uống với decitabine (35 mg) và cedazuridine (100 mg) mỗi ngày trong 5 ngày của mỗi 28 ngày có thể cung cấp lịch trình dùng thuốc thuận tiện hơn cho bệnh nhân. Thật không may, tiến bộ đã đạt được trong thập kỷ qua trong việc hiểu các cơ chế phân tử phức tạp làm nền tảng cho MDS vẫn chưa được chuyển thành các lựa chọn điều trị mới. Việc bổ sung chất ức chế BCL2 venetoclax vào 5-azacytidine gần đây đã được chứng minh là dung nạp tốt và có thể dẫn đến tỷ lệ đáp ứng cao hơn.

Ghép tế bào gốc đồng loài là liệu pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi cho loạn sản tủy, nhưng vai trò của nó bị hạn chế bởi tuổi cao của nhiều bệnh nhân và diễn biến thầm lặng khác nhau của bệnh.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Loạn sản tủy là một bệnh cuối cùng gây tử vong và ghép đồng loài là liệu pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi, với tỷ lệ chữa khỏi 30–60% tùy thuộc chủ yếu vào tình trạng nguy cơ của bệnh. Bệnh nhân thường tử vong vì nhiễm trùng hoặc chảy máu. Bệnh nhân MDS với mất đoạn 5q đơn thuần có tiên lượng thuận lợi, với tỷ lệ sống sót 5 năm trên 90%. Các bệnh nhân bệnh nguy cơ thấp khác (không có cả tăng tế bào non và di truyền tế bào bất lợi) cũng có thể tiến triển tốt, với tỷ lệ sống sót tương tự. Những người có tăng tế bào non hoặc CMML có nguy cơ cao hơn (30–50%) phát triển bệnh bạch cầu cấp tính và thời gian sống ngắn (dưới 2 năm) nếu không ghép đồng loài.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân loạn sản tủy nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Chỉ cần nhập viện cho các biến chứng cụ thể, chẳng hạn như nhiễm trùng nặng.

Bệnh bạch cầu cấp (Acute Leukemia)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Triệu chứng khởi phát trong thời gian ngắn, bao gồm mệt mỏi, sốt và xuất huyết.
• Giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu ngoại vi (cytopenia) hoặc giảm cả ba dòng tế bào máu (pancytopenia).
• Có tế bào non (blast) trong máu ngoại vi ở khoảng 90% bệnh nhân.
• Tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương > 20%.

» Những Cân Nhắc Chung

Bệnh bạch cầu cấp tính là một khối u ác tính của tế bào tiền thân tạo máu. Các tế bào non ác tính tăng sinh một cách không kiểm soát và thay thế các yếu tố tủy xương bình thường. Hầu hết các trường hợp phát sinh không có nguyên nhân rõ ràng. Tuy nhiên, bức xạ và một số độc tố (benzen) gây bệnh bạch cầu. Ngoài ra, một số thuốc hóa trị (đặc biệt là cyclophosphamide, melphalan, các tác nhân alkyl hóa khác và etoposide) có thể gây bệnh bạch cầu. Các bệnh bạch cầu thấy sau khi tiếp xúc với độc tố hoặc hóa trị thường phát triển từ một tiền triệu loạn sản tủy và thường liên quan đến các bất thường ở nhiễm sắc thể 5 và 7. Những bệnh liên quan đến etoposide hoặc anthracycline có thể có bất thường ở 11q23 (vị trí MLL).

Hầu hết các phát hiện lâm sàng trong bệnh bạch cầu cấp tính là do sự thay thế các yếu tố tủy xương bình thường bởi các tế bào ác tính. Các biểu hiện ít phổ biến hơn là kết quả của sự thâm nhiễm cơ quan (da, đường tiêu hóa, màng não). Bệnh bạch cầu cấp tính có khả năng chữa khỏi bằng hóa trị kết hợp.

Phân nhóm nguyên bào tủy, AML, chủ yếu là bệnh của người lớn với tuổi trung bình khi biểu hiện là 60 tuổi và tỷ lệ mắc tăng theo tuổi. Bệnh bạch cầu tiền tủy cấp tính (APL) được đặc trưng bởi chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(15;17), tạo ra gen dung hợp PML-RAR-alpha, dẫn đến sự phong tỏa biệt hóa có thể được khắc phục bằng liều dược lý của axit retinoic. Phân nhóm nguyên bào lympho của bệnh bạch cầu cấp tính, ALL, chiếm 80% bệnh bạch cầu cấp tính ở trẻ em. Đỉnh tỷ lệ mắc là từ 3 đến 7 tuổi. Nó cũng thấy ở người lớn, gây ra khoảng 20% bệnh bạch cầu cấp tính ở người lớn.

» Phân Loại Bệnh Bạch Cầu

Bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML)

AML chủ yếu được phân loại dựa trên các bất thường nhiễm sắc thể cấu trúc và phân tử tái diễn. Các bất thường di truyền tế bào có thể được xác định trên kiểu nhân truyền thống hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) ở kỳ giữa và các bất thường phân tử được xác định bằng giải trình tự DNA khối u có mục tiêu hoặc toàn bộ gen. Di truyền tế bào thuận lợi như t(8;21) tạo ra protein dung hợp RUNX1/RUNX1T1 và inv(16)(p13;q22) thấy trong 15% trường hợp và được gọi là các bệnh bạch cầu "yếu tố gắn kết lõi" (core-binding factor). Những bệnh nhân này có cơ hội cao hơn để đạt được cả kiểm soát bệnh ngắn hạn và dài hạn. Di truyền tế bào không thuận lợi mang tiên lượng rất xấu. Chúng bao gồm các chuyển đoạn nhiễm sắc thể [t(6;9), t(3;3) hoặc inv (3), t(v;11q23)], mất đơn bội nhiễm sắc thể 5 hoặc 7, sự hiện diện của hai hoặc nhiều mất đơn bội khác hoặc ba hoặc nhiều bất thường di truyền tế bào riêng biệt và chiếm 25% các trường hợp. Phần lớn các trường hợp AML có nguy cơ trung gian theo di truyền tế bào truyền thống và có kiểu nhân bình thường hoặc bất thường nhiễm sắc thể không mang ý nghĩa tiên lượng mạnh. Tuy nhiên, có một số biến thể gây bệnh gen tái diễn có ý nghĩa tiên lượng trong phân nhóm này. Một mặt, sự nhân đôi trong gen FLT3 xảy ra trong ~30% AML và có liên quan đến tiên lượng xấu trong bối cảnh NPM1 loại hoang dã. Các biến thể gây bệnh khác mang tiên lượng xấu xảy ra trong RUNX1, ASXL1 và TP53. Mặt khác, một nhóm bệnh nhân tương đối thuận lợi đã được xác định là thiếu biến thể gây bệnh FLT3-ITD và bao gồm các biến thể của nucleophosmin 1 (NPM1) hoặc mang biến thể lưỡng alen CEBPA.

Bệnh bạch cầu tiền tủy cấp tính (APL)

Khi xem xét các loại AML khác nhau, APL được thảo luận riêng vì các đặc điểm sinh học độc đáo và đáp ứng với các phương pháp điều trị không phải hóa trị. APL được đặc trưng bởi phát hiện di truyền tế bào t(15;17) và gen dung hợp PML-RAR-alpha. Đây là một dạng bệnh bạch cầu có khả năng chữa khỏi cao (trên 90%) với sự tích hợp của all-trans-retinoic acid (ATRA) và asen trioxit (ATO) trong các phác đồ tấn công, củng cố và duy trì.

Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL)

ALL được phân loại tốt nhất như sau: tế bào B (nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính hoặc âm tính) và tế bào T. Đa bội nhiễm (với hơn 50 nhiễm sắc thể), đặc biệt là nhiễm sắc thể 4, 10 và 17 và chuyển đoạn t(12;21) (TEL-AML1), liên quan đến tiên lượng tốt hơn. Di truyền tế bào không thuận lợi là đơn bội (ít hơn 44 nhiễm sắc thể), nhiễm sắc thể Philadelphia t(9;22), chuyển đoạn t(4;11) (có gen dung hợp liên quan đến gen MLL tại 11q23) và kiểu nhân phức tạp với hơn năm bất thường nhiễm sắc thể.

Bệnh bạch cầu cấp tính dòng không rõ (ALAL)

Các bệnh bạch cầu này bao gồm các tế bào non thiếu biệt hóa dọc theo dòng lympho hoặc tủy hoặc các tế bào non biểu hiện cả kháng nguyên đặc hiệu dòng lympho và dòng tủy. Nhóm này được coi là rất nguy cơ cao và có tiên lượng xấu. Dữ liệu hạn chế có sẵn cho thấy một phác đồ "giống như bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính" sau đó là ghép tế bào gốc đồng loài có thể được khuyến nghị; nên thêm chất ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân có chuyển đoạn t(9;22).

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Hầu hết bệnh nhân chỉ bị bệnh trong vài ngày hoặc vài tuần. Chảy máu (thường do giảm tiểu cầu) xảy ra ở da và bề mặt niêm mạc, với chảy máu nướu, chảy máu cam hoặc rong kinh. Ít phổ biến hơn, chảy máu lan rộng thấy ở bệnh nhân đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) (trong APL và bệnh bạch cầu đơn nhân). Nhiễm trùng là do giảm bạch cầu trung tính, với nguy cơ nhiễm trùng tăng khi số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống dưới 500/mcL (0,5 × 109/L). Các biểu hiện phổ biến bao gồm viêm mô tế bào, viêm phổi và nhiễm trùng quanh trực tràng; tử vong trong vòng vài giờ có thể xảy ra nếu điều trị bằng kháng sinh thích hợp bị trì hoãn. Nhiễm nấm cũng thường thấy.

Bệnh nhân cũng có thể tìm kiếm sự chăm sóc y tế vì phì đại nướu và đau xương và khớp. Biểu hiện ấn tượng nhất là tăng bạch cầu cực độ, trong đó số lượng tế bào non lưu hành tăng đáng kể (tổng số bạch cầu lớn hơn 100.000/mcL [100 × 109/L]) dẫn đến suy giảm tuần hoàn, biểu hiện là nhức đầu, lú lẫn và khó thở. Những bệnh nhân như vậy cần hóa trị khẩn cấp với lọc bạch cầu bổ trợ vì tỷ lệ tử vong gần 40% trong 48 giờ đầu.

Khi khám, bệnh nhân xanh tái và có ban xuất huyết và chấm xuất huyết; các dấu hiệu nhiễm trùng có thể không có mặt. Viêm miệng và phì đại nướu có thể thấy ở bệnh nhân bệnh bạch cầu đơn nhân, cũng như các vết nứt trực tràng. Có sự to ra khác nhau của gan, lách và hạch bạch huyết. Đau nhức xương có thể có mặt, đặc biệt là ở xương ức, xương chày và xương đùi.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Dấu hiệu của bệnh bạch cầu cấp tính là sự kết hợp của giảm toàn bộ tế bào máu với các tế bào non lưu hành. Tuy nhiên, các tế bào non có thể vắng mặt trên phết máu ngoại vi trong 10% trường hợp ("bệnh bạch cầu không có tế bào non"). Tủy xương thường tăng sinh và bị chi phối bởi các tế bào non (lớn hơn 20%). Tăng axit uric máu có thể thấy. Nếu DIC có mặt, nồng độ fibrinogen sẽ giảm, thời gian prothrombin kéo dài và các sản phẩm phân giải fibrin hoặc D-dimer fibrin có mặt. Bệnh nhân ALL (đặc biệt là tế bào T) có thể có khối trung thất thấy trên X-quang phổi. Bệnh bạch cầu màng não sẽ có tế bào non trong dịch tủy sống, thấy trong khoảng 5% trường hợp khi chẩn đoán; nó phổ biến hơn ở các loại AML đơn nhân và có thể thấy trong ALL.

Thể Auer (Auer rod), một thể vùi hình kim ưa eosin trong bào tương, là một đặc điểm của AML (mặc dù đôi khi thấy trong APL, MDS cấp cao và rối loạn tăng sinh tủy). Kiểu hình của các tế bào bạch cầu thường được chứng minh bằng di truyền tế bào dòng chảy hoặc hóa mô miễn dịch. Các tế bào AML thường biểu hiện các kháng nguyên tủy như CD13 hoặc CD33 và myeloperoxidase. Các tế bào ALL thuộc dòng B sẽ biểu hiện CD19 và hầu hết các trường hợp sẽ biểu hiện CD10, trước đây được gọi là "kháng nguyên ALL chung". Các tế bào ALL thuộc dòng T thường sẽ không biểu hiện các dấu hiệu tế bào T trưởng thành, như CD3, CD4 hoặc CD8, nhưng sẽ biểu hiện một số kết hợp của CD2, CD5 và CD7 và sẽ không biểu hiện immunoglobulin bề mặt. Hầu hết tất cả các tế bào biểu hiện terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT).

» Chẩn Đoán Phân Biệt

AML phải được phân biệt với các rối loạn tăng sinh tủy khác, CML và MDS. Bệnh bạch cầu cấp tính cũng có thể giống với tủy xương dịch chuyển trái đang hồi phục sau một tổn thương độc hại trước đó. Nếu còn nghi ngờ chẩn đoán, nên lặp lại xét nghiệm tủy xương trong vài ngày để xem liệu sự trưởng thành đã diễn ra chưa. ALL phải được tách khỏi các bệnh tăng sinh lympho khác như CLL, lymphoma và bệnh bạch cầu tế bào lông. Nó cũng có thể bị nhầm lẫn với tăng tế bào lympho không điển hình của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân và ho gà.

» Điều Trị

Bệnh bạch cầu cấp tính được coi là một bệnh có thể chữa khỏi, đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ tuổi không có bệnh đi kèm đáng kể. Bước đầu tiên trong điều trị là đạt được thuyên giảm hoàn toàn, được định nghĩa là máu ngoại vi bình thường với giải quyết giảm tế bào máu, tủy xương bình thường không có tăng tế bào non và tình trạng lâm sàng bình thường. Loại hóa trị ban đầu phụ thuộc vào phân nhóm bệnh bạch cầu.

1. AML---Hầu hết bệnh nhân AML được điều trị với mục đích chữa khỏi sẽ nhận được sự kết hợp của anthracycline (daunorubicin hoặc idarubicin) và cytarabine, đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác (ví dụ, gemtuzumab ozogamicin). Liệu pháp này sẽ tạo ra thuyên giảm hoàn toàn ở 80–90% bệnh nhân dưới 60 tuổi và 50–60% bệnh nhân lớn tuổi (xem Bảng 41–2). Bệnh nhân AML thứ phát (tiến triển từ rối loạn loạn sản tủy hoặc tăng sinh tủy trước đó) hoặc AML liên quan đến điều trị nên nhận thuốc Vyxeos (công thức liposomal của daunorubicin và cytarabine). Bệnh nhân có biến thể gây bệnh FLT3 được hưởng lợi từ việc bổ sung chất ức chế FLT3 kinase midostaurin vào phác đồ của họ. Các lựa chọn liệu pháp sau thuyên giảm bao gồm hóa trị bổ sung và ghép tế bào gốc đồng loài. Bệnh nhân có hồ sơ di truyền thuận lợi có thể được điều trị bằng hóa trị đơn thuần hoặc ghép tự thân với tỷ lệ chữa khỏi 60–80%. Đối với bệnh nhân AML nguy cơ trung gian, tỷ lệ chữa khỏi là 35–40% với hóa trị và 40–60% với ghép đồng loài. Bệnh nhân không thuyên giảm (thất bại thụ cảm ban đầu) hoặc những người có di truyền nguy cơ cao có tỷ lệ chữa khỏi dưới 10% với hóa trị đơn thuần và được chuyển đến ghép tế bào gốc đồng loài.

Bệnh nhân không được điều trị với mục đích chữa khỏi ban đầu (những người trên 75 tuổi hoặc có bệnh đi kèm đáng kể) có thể được hưởng lợi từ các thuốc nhắm mục tiêu mới hơn, bao gồm chất ức chế bcl2 venetoclax thêm vào thuốc khử methyl hoặc cytarabine liều thấp, enasidenib (nhắm vào đột biến IDH2), ivosidenib và olutasidenib (nhắm vào đột biến IDH1) hoặc glasdegib. Một số bệnh nhân này vẫn có thể được hưởng lợi từ ghép đồng loài cường độ giảm nếu họ đạt được kiểm soát bệnh tốt.

Một khi bệnh bạch cầu tái phát sau hóa trị ban đầu, tiên lượng xấu. Đối với bệnh nhân ở lần thuyên giảm thứ hai, ghép đồng loài mang lại 20–30% cơ hội chữa khỏi. Các liệu pháp nhắm mục tiêu được mô tả ở trên hữu ích cho một số bệnh nhân được chọn và có thể mang lại kiểm soát bệnh lâu dài.

2. ALL---Người lớn mắc ALL được điều trị bằng hóa trị kết hợp, bao gồm daunorubicin, vincristine, prednisone và asparaginase. Phương pháp điều trị này tạo ra thuyên giảm hoàn toàn ở 90% bệnh nhân. Những bệnh nhân có ALL dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (hoặc ALL dương tính bcr-abl) nên nhận một chất ức chế tyrosine kinase, như dasatinib hoặc ponatinib, thêm vào hóa trị ban đầu của họ. Liệu pháp thụ cảm thuyên giảm cho ALL ức chế tủy ít hơn so với điều trị AML và không nhất thiết tạo ra bất sản tủy kéo dài. Bệnh nhân cũng nên nhận dự phòng hệ thần kinh trung ương để sự cô lập tế bào bạch cầu ở màng não không phát triển.

Sau khi đạt được thuyên giảm hoàn toàn, bệnh nhân có thể được điều trị bằng các chu kỳ hóa trị bổ sung hoặc hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc. Các quyết định điều trị được đưa ra dựa trên tuổi bệnh nhân và các yếu tố nguy cơ bệnh. Người lớn dưới 39 tuổi có kết quả tốt hơn đồng đều khi được điều trị theo phác đồ nhi khoa. Đối với bệnh nhân lớn tuổi, xét nghiệm bệnh tồn dư tối thiểu sớm có thể xác định bệnh nhân nguy cơ cao sẽ không được chữa khỏi bằng hóa trị đơn thuần và sẽ làm tốt hơn với ghép đồng loài. Đối với bệnh nhân bệnh tái phát, kháng thể đặc hiệu kép blinatumomab nhắm vào CD19 và thuốc kết hợp kháng thể-thuốc độc inotuzumab ozogamicin nhắm vào CD22 đã cho thấy hoạt động đáng chú ý và được coi là vượt trội so với các lựa chọn hóa trị truyền thống. Dựa trên hoạt động của nó, blinatumomab đã được chuyển sang liệu pháp hàng đầu cho ALL ở bệnh nhân lớn tuổi và như một phương pháp củng cố cho tất cả các phân nhóm bệnh. Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào CD19 được phê duyệt cho bệnh nhân B-ALL tái phát hoặc kháng trị nhưng hiện được sử dụng như một cầu nối đến ghép đồng loài.

» Tiên Lượng

Khoảng 70–80% người lớn mắc AML dưới 60 tuổi đạt được thuyên giảm hoàn toàn và ~50% được chữa khỏi bằng liệu pháp sau thuyên giảm thích ứng với nguy cơ. Người lớn tuổi mắc AML đạt được thuyên giảm hoàn toàn trong tới 50% trường hợp. Tỷ lệ chữa khỏi cho bệnh nhân lớn tuổi mắc AML rất thấp (khoảng 10–20%) ngay cả khi họ đạt được thuyên giảm và có thể nhận hóa trị sau thuyên giảm.

Bệnh nhân dưới 39 tuổi mắc ALL có kết quả tuyệt vời sau khi trải qua hóa trị theo sau là tăng cường thích ứng với nguy cơ và ghép (tỷ lệ chữa khỏi 60–80%). Bệnh nhân có di truyền tế bào bất lợi, đáp ứng kém với hóa trị hoặc tuổi cao có cơ hội chữa khỏi thấp hơn nhiều (tỷ lệ chữa khỏi 20–40%).

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Hầu hết bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp tính sẽ được nhập viện để điều trị.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Tăng lympho B đơn dòng trong máu ngoại vi với số lượng ≥ 5.000 tế bào/µL (≥ 5,0 × 10⁹/L), biểu hiện CD19 dương tính.
• Đồng biểu hiện (coexpression) CD19 và CD5 trên tế bào lympho.

» Những Cân Nhắc Chung

CLL là một khối u ác tính dòng vô tính của tế bào lympho B. Bệnh thường thầm lặng, với sự tích lũy tiến triển chậm của các tế bào lympho nhỏ sống lâu. Các tế bào này không có khả năng miễn dịch và đáp ứng kém với kích thích kháng nguyên.

CLL được biểu hiện trên lâm sàng bởi suy giảm miễn dịch, suy tủy xương và thâm nhiễm cơ quan bởi tế bào lympho. Suy giảm miễn dịch cũng liên quan đến việc sản xuất kháng thể không đầy đủ bởi các tế bào B bất thường. Với bệnh tiến triển, CLL có thể gây tổn thương do thâm nhiễm mô trực tiếp.

CLL thường diễn biến thầm lặng. Trong 5–10% trường hợp, CLL có thể phức tạp bởi thiếu máu tan máu tự miễn hoặc giảm tiểu cầu tự miễn. Trong khoảng 5% trường hợp, một lymphoma tế bào lớn hung hăng (Hội chứng Richter) có thể phát triển.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

CLL là một bệnh của người lớn tuổi, với 90% trường hợp xảy ra sau 50 tuổi và tuổi trung bình khi biểu hiện là 70 tuổi. Nhiều bệnh nhân sẽ được phát hiện tình cờ có tăng bạch cầu lympho. Những người khác biểu hiện với mệt mỏi hoặc nổi hạch bạch huyết. Khi khám, 80% bệnh nhân sẽ có nổi hạch lan tỏa và 50% sẽ có gan hoặc lách to.

Hệ thống phân loại Rai lâu đời vẫn hữu ích trong tiên lượng: giai đoạn 0, chỉ tăng bạch cầu lympho; giai đoạn I, tăng bạch cầu lympho cộng nổi hạch; giai đoạn II, to tạng (lách, gan); giai đoạn III, thiếu máu; giai đoạn IV, giảm tiểu cầu. Các giai đoạn này có thể được thu gọn thành nguy cơ thấp (giai đoạn 0–I), nguy cơ trung gian (giai đoạn II) và nguy cơ cao (giai đoạn III–IV).

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Dấu hiệu của CLL là tăng bạch cầu lympho đơn thuần. Số lượng bạch cầu tăng và có thể bất thường đáng kể (tăng lên đến vài trăm nghìn). Thường 75–98% số tế bào lưu hành là tế bào lympho. Tế bào lympho có vẻ nhỏ và trưởng thành, với chất nhiễm sắc cô đặc và không thể phân biệt về mặt hình thái với tế bào lympho bình thường, nhưng có thể thấy số lượng nhỏ hơn các tế bào lympho lớn hơn và được kích hoạt. Hematocrit và số lượng tiểu cầu thường bình thường khi biểu hiện. Tủy xương bị thâm nhiễm khác nhau bởi các tế bào lympho nhỏ. Kiểu hình miễn dịch của CLL chứng minh sự đồng biểu hiện của dấu hiệu dòng tế bào lympho B CD19 với dấu hiệu tế bào lympho T CD5; phát hiện này thường chỉ thấy ở CLL và lymphoma tế bào áo. CLL được phân biệt với lymphoma tế bào áo bằng sự biểu hiện của CD23, CD200 và LEF-1, biểu hiện thấp của immunoglobulin bề mặt và CD20 và không có chuyển đoạn hoặc biểu hiện quá mức cyclin D1. Bệnh nhân có tế bào CLL mang biến thể gen immunoglobulin (đột biến soma IgVH) có dạng bệnh thầm lặng hơn; các tế bào này thường biểu hiện mức độ thấp của kháng nguyên bề mặt CD38 và không biểu hiện protein liên quan zeta (ZAP-70). Ngược lại, bệnh nhân có tế bào gen IgVH không biến thể và biểu hiện ZAP-70 cao ít tiến triển tốt hơn và cần điều trị sớm hơn. Đánh giá các thay đổi gen bằng FISH cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng. Phát hiện mất đoạn nhiễm sắc thể 17p (TP53) mang tiên lượng xấu nhất, trong khi mất đoạn 11q (ATM) mang tiên lượng kém hơn so với kiểu gen trung bình và mất đoạn 13q đơn thuần có kết quả thuận lợi hơn. Giảm gamma globulin máu hiện diện trong 50% bệnh nhân và trở nên phổ biến hơn với bệnh tiến triển. Trong một số trường hợp, một lượng nhỏ paraprotein IgM có trong huyết thanh.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Có một số hội chứng có thể bị nhầm lẫn với CLL. Nhiễm virus tạo ra tăng bạch cầu lympho nên rõ ràng từ sự hiện diện của sốt và các phát hiện lâm sàng khác; tuy nhiên, sốt có thể xảy ra trong CLL do nhiễm trùng do vi khuẩn đồng thời. Ho gà có thể gây ra tổng số tế bào lympho đặc biệt cao. Các bệnh tăng sinh lympho khác như macroglobulin máu Waldenström, bệnh bạch cầu tế bào lông hoặc lymphoma (đặc biệt là lymphoma tế bào áo hoặc lymphoma tế bào lympho nhỏ) trong giai đoạn bạch cầu được phân biệt trên cơ sở hình thái và kiểu hình miễn dịch của tế bào lympho lưu hành và tủy xương. Tăng bạch cầu lympho đơn dòng là một rối loạn đặc trưng bởi ít hơn 5000/mcL (5,0 × 109/L) tế bào B và được coi là tiền thân của B-CLL.

» Điều Trị

Phương pháp điều trị CLL đang phát triển khi một số thuốc nhắm mục tiêu hoạt động hiện có sẵn. Hầu hết các trường hợp CLL thầm lặng giai đoạn sớm không cần liệu pháp cụ thể và tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh giai đoạn sớm là theo dõi. Các chỉ định điều trị bao gồm mệt mỏi tiến triển, nổi hạch có triệu chứng, thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu. Những bệnh nhân này có bệnh giai đoạn II Rai có triệu chứng và tiến triển hoặc bệnh giai đoạn III/IV. Điều trị ban đầu cho bệnh nhân CLL bao gồm liệu pháp nhắm mục tiêu sinh học trong hầu hết các trường hợp. Các lựa chọn bao gồm chất ức chế BTK đơn độc (ibrutinib, acalabrutinib hoặc zanubrutinib) hoặc venetoclax (một chất ức chế bcl2 gây apoptosis) kết hợp với liệu pháp kháng thể kháng CD20. Việc lựa chọn giữa các tác nhân này dựa trên độc tính cũng như sở thích. Chất ức chế BTK là thuốc uống yêu cầu dùng liên tục để có hiệu quả; chúng được dung nạp tốt nhưng có thể liên quan đến tăng huyết áp, rung nhĩ và chảy máu. Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc này cùng với thuốc chống đông máu (DOAC) và trong bối cảnh tiền phẫu và hậu phẫu. Venetoclax (tăng liều chậm lên đến 400 mg hàng ngày) thường được dùng trong một thời gian điều trị giới hạn và liên quan đến hội chứng ly giải khối u và giảm bạch cầu trung tính; một số bệnh nhân có thể cần nhập viện cho liệu pháp ban đầu. Venetoclax phải được kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng CD20, thường là obinutuzumab, có thể dẫn đến phản ứng truyền dịch. Hóa trị kết hợp truyền thống chỉ được sử dụng trong các trường hợp được chọn (xem Bảng 41–3). Đối với bệnh nhân lớn tuổi, chlorambucil, 0,6–1 mg/kg đường uống mỗi 4 tuần, kết hợp với obinutuzumab là một lựa chọn điều trị khác.

Bệnh nhân tái phát trong khi dùng chất ức chế BTK nên được xét nghiệm để xác định các biến thể gây bệnh BTK tái phát (ví dụ, C481S) có thể đáp ứng với thuốc mới pirtobrutinib. Ngoài ra, họ có thể được điều trị bằng sự kết hợp của venetoclax và kháng thể kháng CD20. Đối với bệnh nhân tái phát sau liệu pháp dựa trên venetoclax, chất ức chế BTK thường được sử dụng. Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào CD19 là một lựa chọn khác cho bệnh nhân CLL kháng trị và có thể dẫn đến thuyên giảm lâu dài. Cuối cùng, ghép đồng loài có thể cung cấp một phương pháp điều trị có khả năng chữa khỏi cho bệnh nhân CLL, nhưng nó chỉ nên được sử dụng ở những bệnh nhân có bệnh không thể kiểm soát bằng các liệu pháp có sẵn do tỷ lệ mắc và tử vong cao liên quan đến liệu pháp này.

Cần lưu ý, chất ức chế BTK ban đầu có thể liên quan đến tăng bạch cầu lympho rõ rệt do giải phóng tế bào khối u từ các hạch bạch huyết vào máu ngoại vi. Điều này dẫn đến giảm đáng kể sớm nổi hạch nhưng có thể gây hiểu lầm, làm chậm quá trình loại bỏ tế bào lympho khỏi máu ngoại vi và tủy xương.

Thiếu máu tan máu tự miễn liên quan hoặc giảm tiểu cầu miễn dịch có thể cần điều trị bằng rituximab, prednisone hoặc cắt lách. Rituximab nên được sử dụng với dự phòng tác nhân kháng HBV ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm HBV. Bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn tái phát và giảm gamma globulin máu được hưởng lợi từ truyền gamma globulin dự phòng (0,4 g/kg/tháng), nhưng phương pháp điều trị này cồng kềnh và đắt tiền, chỉ được biện minh khi các nhiễm trùng này nghiêm trọng.

» Tiên Lượng

Các liệu pháp nhắm mục tiêu đã thay đổi tiên lượng của CLL. Bệnh nhân giai đoạn 0 hoặc giai đoạn I có thời gian sống trung bình 10–15 năm và những bệnh nhân này có thể được trấn an rằng họ có thể sống một cuộc sống bình thường. Bệnh nhân giai đoạn III hoặc IV có thời gian sống trung bình dưới 2 năm trong quá khứ, nhưng với các liệu pháp hiện tại, tỷ lệ sống sót 5 năm là hơn 70% và triển vọng lâu dài dường như được cải thiện đáng kể. Đối với bệnh nhân có dạng CLL nguy cơ cao và kháng trị, có bằng chứng cho thấy ghép đồng loài có thể vượt qua các yếu tố nguy cơ và dẫn đến kiểm soát bệnh lâu dài.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân CLL nên được chuyển đến bác sĩ huyết học.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Hiếm khi cần nhập viện.

Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia, HCL)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Giảm cả ba dòng tế bào máu ngoại vi (pancytopenia).
• Lách to, thường to nhiều (lách rất to).
• Có tế bào tóc (hairy cells) trên phết máu ngoại vi, đặc biệt được phát hiện trên sinh thiết tủy xương.

» Những Cân Nhắc Chung

Bệnh bạch cầu tế bào lông (Hairy cell leukemia) là một khối u ác tính hiếm gặp của tế bào gốc tạo máu đã biệt hóa thành tế bào lympho B trưởng thành với các hình chiếu bào tương có lông. Biến thể gây bệnh V600E trong gen BRAF được công nhận là sự kiện di truyền nguyên nhân của bệnh bạch cầu tế bào lông vì nó có thể phát hiện được trong hầu hết các trường hợp khi chẩn đoán và có mặt khi tái phát.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh đặc trưng biểu hiện ở nam giới trung niên. Tuổi trung bình khi biểu hiện là 55 tuổi và có sự chiếm ưu thế nam: nữ là 5:1. Hầu hết bệnh nhân biểu hiện với khởi phát mệt mỏi từ từ, những người khác phàn nàn về các triệu chứng liên quan đến lách to đáng kể và một số đến khám vì nhiễm trùng.

Lách to hầu như luôn có mặt và có thể rất lớn. Gan to trong 50% trường hợp; nổi hạch bạch huyết là không phổ biến.

Bệnh bạch cầu tế bào lông thường là một rối loạn thầm lặng với diễn biến bị chi phối bởi giảm toàn bộ tế bào máu và nhiễm trùng tái phát, bao gồm nhiễm mycobacteria.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Dấu hiệu của bệnh bạch cầu tế bào lông là giảm toàn bộ tế bào máu. Thiếu máu gần như phổ biến và 75% bệnh nhân bị giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Các "tế bào có lông" thường có mặt với số lượng nhỏ trên phết máu ngoại vi và có hình dạng đặc trưng với nhiều hình chiếu bào tương. Tủy xương thường không hút được (khô) và chẩn đoán được thực hiện bằng hình thái đặc trưng trên sinh thiết tủy xương. Các tế bào có lông có mô hình nhuộm hóa mô đặc trưng với acid phosphatase kháng tartrate (TRAP). Trên kiểu hình miễn dịch, các tế bào đồng biểu hiện các kháng nguyên CD11c, CD20, CD22, CD25, CD103 và CD123. Khám nghiệm bệnh lý lách cho thấy sự thâm nhiễm rõ rệt tủy đỏ bởi các tế bào có lông. Điều này trái ngược với xu hướng thông thường của lymphomas là liên quan đến tủy trắng của lách.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Bệnh bạch cầu tế bào lông nên được phân biệt với các bệnh tăng sinh lympho khác liên quan đến tủy xương. Nó cũng có thể bị nhầm lẫn với các nguyên nhân khác của giảm toàn bộ tế bào máu, bao gồm cường lách do bất kỳ nguyên nhân nào, thiếu máu bất sản và hemoglobin niệu kịch phát về đêm.

» Điều Trị

Điều trị được chỉ định cho bệnh có triệu chứng, tức là khó chịu do lách, nhiễm trùng tái phát hoặc giảm tế bào máu đáng kể. Phương pháp điều trị được lựa chọn là một chất tương tự nucleoside, cụ thể là pentostatin hoặc cladribine trong một đợt duy nhất, tạo ra sự thuyên giảm hoàn toàn ở 70–95% bệnh nhân. Điều trị có liên quan đến các biến chứng nhiễm trùng và bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ. Thời gian đáp ứng trung bình là trên 8 năm và bệnh nhân tái phát một năm hoặc hơn sau liệu pháp ban đầu có thể được điều trị lại bằng một trong các thuốc này. Rituximab có thể được sử dụng trong bối cảnh tái phát như một thuốc đơn độc hoặc kết hợp với một chất tương tự nucleoside. Chất ức chế BRAF vemurafenib cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ~100% ở bệnh nhân bạch cầu tế bào lông kháng/tái phát, với 35–40% thuyên giảm hoàn toàn. Thời gian sống sót không bệnh trung bình là ~19 tháng ở bệnh nhân đạt được thuyên giảm hoàn toàn và 6 tháng ở những người đạt được đáp ứng một phần. Vemurafenib kết hợp với kháng thể kháng CD20 có thể được sử dụng như liệu pháp ban đầu cho bệnh nhân suy nhược hoặc có nhiễm trùng đang hoạt động. Chất ức chế BRAF thế hệ tiếp theo dabrafenib kết hợp với trametinib có thể được sử dụng cho bệnh nhân kháng với liệu pháp dựa trên chất tương tự nucleoside ban đầu.

» Diễn Biến & Tiên Lượng

Hơn 95% bệnh nhân bạch cầu tế bào lông sống lâu hơn 10 năm.

LYMPHOMA

U lympho không Hodgkin (Non-Hodgkin Lymphomas, NHL)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Thường biểu hiện bằng hạch to không đau.
• Chẩn đoán được xác định bằng sinh thiết mô (thường là sinh thiết hạch hoặc tổn thương nghi ngờ).

Đại cương (General Considerations)

U lympho không Hodgkin là một nhóm bệnh ác tính không đồng nhất của tế bào lympho, thường biểu hiện bằng hạch bạch huyết to. Bệnh có biểu hiện lâm sàng và diễn tiến rất đa dạng, từ thể tiến triển chậm (indolent) đến thể tiến triển nhanh, xâm lấn mạnh (aggressive/highly aggressive)

Sinh học phân tử đã cung cấp manh mối về cơ chế bệnh sinh của các rối loạn này, thường là vấn đề của các chuyển đoạn nhiễm sắc thể cân bằng trong đó một oncogene nằm kề bên cạnh gen immunoglobulin (lymphoma tế bào B) hoặc gen thụ thể tế bào T hoặc gen liên quan (lymphoma tế bào T). Kết quả cuối cùng là biểu hiện quá mức oncogene và phát triển lymphoma. Ví dụ được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất là lymphoma Burkitt, trong đó một bất thường di truyền tế bào đặc trưng của chuyển đoạn giữa cánh dài của nhiễm sắc thể 8 và 14 đã được xác định. Protooncogene c-myc được chuyển vị từ vị trí bình thường của nó trên nhiễm sắc thể 8 đến vị trí gen chuỗi nặng immunoglobulin trên nhiễm sắc thể 14. Biểu hiện quá mức c-myc liên quan đến chuyển đổi ác tính thông qua tăng sinh tế bào B quá mức. Trong lymphoma nang, chuyển đoạn t(14;18) là đặc trưng và bcl-2 được biểu hiện quá mức, dẫn đến bảo vệ chống apoptosis, cơ chế chết tế bào B thông thường.

Việc phân loại lymphomas là một lĩnh vực năng động vẫn đang được phát triển. Nhóm năm 2022 (Bảng 15–16) tách các bệnh dựa trên cả đặc điểm lâm sàng và bệnh lý. 85% non-Hodgkin lymphomas có nguồn gốc tế bào B và 15% có nguồn gốc tế bào T hoặc NK. Mặc dù non-Hodgkin lymphomas đại diện cho một nhóm đa dạng các bệnh, theo lịch sử, chúng được chia thành hai loại dựa trên hành vi lâm sàng và bệnh lý: thầm lặng (cấp thấp) và hung hăng (cấp trung bình hoặc cao).

Bảng 15–16. Phân loại của WHO về các bệnh lý u lympho (bản sửa đổi từ phiên bản năm 2022).

1. U lympho nguyên bào lympho dòng tế bào B tiền thân (Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma)

2. Các u lympho tế bào B trưởng thành (Mature B-cell lymphomas)

• Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính / U lympho tế bào lympho nhỏ (CLL/SLL)
• Tăng tế bào lympho B đơn dòng (Monoclonal B-cell lymphocytosis)
• Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy cell leukemia)
• U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL)
• U lympho tế bào B lớn lan tỏa nguyên phát ở hệ thần kinh trung ương (CNS)
• U lympho tế bào B độ ác tính cao, có tái sắp xếp gen MYC và BCL2 và/hoặc BCL6
• U lympho tế bào B lớn ở trung thất (tuyến ức)
• U lympho dạng nang (Follicular lymphoma)
• U lympho tương bào lympho (Bệnh tăng macroglobulin huyết Waldenström)
• U lympho tế bào áo nang (Mantle cell lymphoma)
• U lympho Burkitt
• U lympho vùng rìa (Marginal zone lymphoma)
• Các u lympho và tăng sinh lympho bào dòng B liên quan đến KSHV/HHV8

3. Các u lympho tế bào T (và NK) trưởng thành (Mature T- and NK-cell lymphomas)

• U lympho tế bào lớn thoái biến (Anaplastic large-cell lymphoma)
• U lympho tế bào T mạch miễn dịch nguyên bào (Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
• U lympho tế bào T ngoại vi, không phân loại biệt định (NOS)
• U lympho tế bào T ở da (bệnh sùi dạng nấm - mycosis fungoides, hội chứng Sézary)
• U lympho tế bào NK/T ngoài hạch, thể mũi
• Bệnh bạch cầu / U lympho tế bào T ở người trưởng thành
• Bệnh bạch cầu dòng lympho hạt lớn tế bào T (T-LGL)

4. U lympho Hodgkin (Hodgkin lymphoma)

• U lympho Hodgkin giàu tế bào lympho dạng nốt (Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma)
• U lympho Hodgkin kinh điển (Classic Hodgkin lymphoma)

5. Các rối loạn tăng sinh lympho sau ghép tạng (Posttransplant lymphoproliferative disorders)

6. Các tân sinh tế bào mô bào và tế bào gai (Histiocytic and dendritic cell neoplasms)

(Chú thích viết tắt trong bảng: KSHV: Virus herpes liên quan đến sarcoma Kaposi; HHV8: Virus herpes ở người chủng 8; NOS: Không phân loại biệt định).

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh nhân non-Hodgkin lymphomas thường biểu hiện với nổi hạch bạch huyết. Các hạch bạch huyết liên quan có thể ở ngoại vi hoặc trung tâm (sau phúc mạc, mạc treo và chậu). Các lymphoma thầm lặng thường lan tỏa tại thời điểm chẩn đoán và tủy xương thường bị liên quan. Nhiều bệnh nhân lymphoma có các triệu chứng toàn thân như sốt, vã mồ hôi đêm và sụt cân hơn 10% trọng lượng cơ thể trước đó (được gọi là "triệu chứng B").

Khi khám, nổi hạch bạch huyết có thể cô lập hoặc lan tỏa và có thể tìm thấy các vị trí ngoài hạch của bệnh (như da, đường tiêu hóa, gan và tủy xương). Bệnh nhân lymphoma Burkitt được chú ý vì đau bụng hoặc đầy bụng do xu hướng bệnh ở bụng.

Một khi chẩn đoán bệnh lý được xác lập, việc phân giai đoạn được thực hiện bằng chụp PET/CT toàn thân, sinh thiết tủy xương và, ở bệnh nhân lymphoma cấp cao hoặc lymphoma cấp trung bình có đặc điểm nguy cơ cao, chọc dịch não tủy.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Máu ngoại vi thường bình thường ngay cả khi tủy xương bị lymphoma xâm lấn rộng rãi. Các tế bào lymphoma lưu hành trong máu không thường thấy.

Sự liên quan của tủy xương được biểu hiện dưới dạng các tập hợp tế bào lympho đơn dòng quanh xương. Trong một số lymphoma cấp cao, màng não bị liên quan và các tế bào ác tính được tìm thấy bằng tế bào học dịch não tủy. LD huyết thanh, một dấu hiệu tiên lượng hữu ích, được đưa vào phân tầng nguy cơ điều trị.

Chẩn đoán lymphoma được thực hiện bằng sinh thiết mô. Hút kim có thể cung cấp bằng chứng cho non-Hodgkin lymphoma, nhưng sinh thiết hạch bạch huyết (hoặc sinh thiết mô ngoài hạch liên quan) là cần thiết để chẩn đoán và phân loại chính xác.

» Điều Trị

Lymphomas Thầm Lặng

Các lymphoma phổ biến nhất trong nhóm này là lymphoma nang, lymphoma vùng rìa và lymphoma tế bào lympho nhỏ (SLL). Việc điều trị lymphomas thầm lặng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Một số ít bệnh nhân có bệnh giới hạn chỉ với một hoặc hai nhóm hạch bạch huyết bất thường liền kề và có thể được điều trị bằng xạ trị khu trú với mục đích chữa khỏi. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân (85%) lymphoma thầm lặng có bệnh lan tỏa tại thời điểm chẩn đoán và được coi là không thể chữa khỏi. Trong lịch sử, điều trị cho những bệnh nhân này không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót toàn bộ; do đó, điều trị chỉ được thực hiện khi các triệu chứng phát triển hoặc cho khối u lớn. Sau mỗi lần đáp ứng điều trị, bệnh nhân sẽ tái phát ở các khoảng thời gian ngắn hơn theo truyền thống. Một số bệnh nhân sẽ có sự thuyên giảm tự phát tạm thời (8%). Có một số lựa chọn điều trị hợp lý ngày càng tăng cho lymphomas thầm lặng, nhưng không có sự đồng thuận về chiến lược tốt nhất. Điều trị bằng rituximab (375 mg/m2 tiêm tĩnh mạch hàng tuần trong 4 tuần) thường được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị và có thể là tác nhân duy nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót toàn bộ trong các rối loạn này. Bệnh nhân nên được sàng lọc viêm gan B vì các trường hợp viêm gan tối cấp tử vong hiếm gặp đã được mô tả với việc sử dụng các liệu pháp đơn dòng kháng CD20 mà không có dự phòng tác nhân kháng HBV. Rituximab được thêm vào các phác đồ hóa trị bao gồm bendamustine; cyclophosphamide, vincristine và prednisone (R-CVP); và cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone (R-CHOP) (xem Bảng 41–2). Thuốc điều hòa miễn dịch lenalidomide kết hợp với liệu pháp kháng CD20 là một lựa chọn thay thế với kết quả tương tự như hóa trị. Các phác đồ được đề cập ở trên cũng có thể được sử dụng cho bệnh nhân bệnh tái phát. Kháng thể đặc hiệu kép CD20:CD3 mosunetuzumab có hoạt tính cao ở bệnh nhân đã tiến triển sau hai dòng điều trị; nó có thể dẫn đến đáp ứng toàn bộ ở 80% bệnh nhân trong thời gian trung bình là 22,8 tháng. Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào CD19 cũng có sẵn cho bệnh nhân có ít nhất hai lần tái phát. Ghép tế bào gốc (đồng loài hoặc tự thân) là một lựa chọn khác cho những bệnh nhân này.

Bệnh nhân có khối u mô bạch huyết liên kết với niêm mạc (MALT) ở dạ dày có thể được điều trị thích hợp bằng kháng sinh kết hợp nhắm vào H pylori và ức chế axit nhưng cần nội soi theo dõi thường xuyên. Ngoài ra, các khối u MALT giới hạn ở dạ dày cũng có thể được chữa khỏi bằng xạ trị toàn bộ dạ dày. Các khối u MALT của lách thường liên quan đến viêm gan C và có thể thuyên giảm sau liệu pháp tiêu diệt viêm gan C.

Lymphomas Hung Hăng

Bệnh nhân lymphoma tế bào B lớn lan tỏa được điều trị với mục đích chữa khỏi. Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng sáu chu kỳ hóa trị miễn dịch như R-CHOP (xem Bảng 41–2). Có thể thêm xạ trị hạch liên quan cho bệnh nhân có bệnh khối lượng lớn hoặc ngoài hạch. Khoảng 25% bệnh nhân lymphoma tế bào B lớn lan tỏa đã được xác định là "biểu hiện kép protein" với biểu hiện quá mức protein MYC và BCL2 bằng hóa mô miễn dịch và có kết quả phần nào kém hơn. Lymphoma cấp cao với các chuyển đoạn nhiễm sắc thể ảnh hưởng đến MYC, như t(8;14), và các chuyển đoạn ảnh hưởng đến BCL2, như t(14;18), hoặc BCL6 (3q27), còn được gọi là "lymphoma hai kích hoạt (double-hit)", có diễn biến rất hung hăng. Bệnh nhân mắc bệnh này có thể làm tốt hơn với R-EPOCH điều chỉnh liều như liệu pháp hàng đầu.

Bệnh nhân lymphoma tế bào B lớn lan tỏa hoặc lymphoma cấp cao tái phát sau hóa trị ban đầu vẫn có thể được chữa khỏi bằng liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào CD19, tạo ra tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn bền vững ~40%. Hóa trị liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là một lựa chọn có khả năng chữa khỏi khác nhưng được sử dụng ít hơn vào thời điểm này.

Các kháng thể đặc hiệu kép CD20:CD3 epcoritamab và glofitamab đã cho thấy hoạt động lâm sàng ở bệnh nhân đã tiến triển sau hai dòng điều trị.

Lymphoma tế bào áo không được điều trị hiệu quả bằng các phác đồ hóa trị miễn dịch tiêu chuẩn. Hóa trị miễn dịch tấn công ban đầu bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được chứng minh là cải thiện kết quả. Các chất ức chế BTK ibrutinib, acalabrutinib và zanubrutinib có hoạt tính ở bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị với lymphoma tế bào áo. Dựa trên hoạt động của chúng, chúng đang được chuyển sang liệu pháp hàng đầu và có thể cung cấp một lựa chọn thay thế cho ghép tế bào gốc. Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào CD19 (CART19) với brexucabtagene autoleucel cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn ở bệnh nhân có bệnh tiến triển sau điều trị bằng chất ức chế BTK. Ghép tế bào gốc đồng loài cường độ giảm mang lại tiềm năng chữa khỏi cho một số bệnh nhân được chọn. Đối với lymphoma hệ thần kinh trung ương nguyên phát, các chu kỳ lặp lại của methotrexate liều cao đường tĩnh mạch với rituximab sớm trong quá trình điều trị tạo ra kết quả tốt hơn xạ trị toàn bộ não và với ít suy giảm nhận thức hơn.

Bệnh nhân lymphomas hung hăng cao (Burkitt hoặc nguyên bào lympho) cần hóa trị chu kỳ khẩn cấp, mạnh mẽ tại bệnh viện tương tự như hóa trị cho ALL và họ cũng cần hóa trị nội tủy như dự phòng hệ thần kinh trung ương.

Bệnh nhân lymphoma tế bào T ngoại vi thường có bệnh hạch và ngoài hạch giai đoạn muộn và thường có tỷ lệ đáp ứng với điều trị kém hơn so với bệnh nhân lymphoma tế bào B hung hăng. Ghép tế bào gốc tự thân thường được đưa vào liệu pháp hàng đầu. Thuốc kết hợp kháng thể-thuốc độc brentuximab vedotin có hoạt tính đáng kể ở bệnh nhân lymphoma tế bào T ngoại vi CD30 dương tính, chẳng hạn như lymphoma tế bào lớn dạng không điển hình. Sự kết hợp của brentuximab vedotin với cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone là phương pháp điều trị ban đầu được lựa chọn cho lymphoma tế bào T ngoại vi CD30 dương tính.

» Tiên Lượng

Thời gian sống trung bình của bệnh nhân lymphomas thầm lặng là 10–15 năm. Những bệnh này cuối cùng trở nên kháng hóa trị. Điều này thường xảy ra tại thời điểm bệnh tiến triển về mô bệnh học thành một dạng lymphoma hung hăng hơn.

Chỉ số tiên lượng quốc tế được sử dụng rộng rãi để phân loại bệnh nhân lymphoma hung hăng thành các nhóm nguy cơ. Các yếu tố mang tiên lượng xấu là tuổi trên 60 tuổi, LD huyết thanh tăng, giai đoạn III hoặc IV, nhiều hơn một vị trí ngoài hạch của bệnh và tình trạng hoạt động kém. Tỷ lệ chữa khỏi dao động từ hơn 80% cho bệnh nhân nguy cơ thấp (không có yếu tố nguy cơ) đến dưới 50% cho bệnh nhân nguy cơ cao (bốn hoặc nhiều yếu tố nguy cơ).

Đối với bệnh nhân tái phát sau hóa trị ban đầu, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm hoặc ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể mang lại 40–50% cơ hội sống sót lâu dài không có lymphoma.

Việc điều trị bệnh nhân lớn tuổi bị lymphoma đã gặp khó khăn vì khả năng dung nạp hóa trị hung hăng kém hơn. Việc sử dụng các phác đồ cường độ giảm (ví dụ, R-miniCHOP) với các yếu tố tăng trưởng dòng tủy và kháng sinh dự phòng được ưa chuộng.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân lymphoma nên được chuyển đến bác sĩ huyết học hoặc bác sĩ ung thư.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Chỉ cần nhập viện cho các biến chứng cụ thể của lymphoma hoặc điều trị của nó và cho điều trị tất cả các lymphoma cấp cao.

U lympho Hodgkin (Hodgkin Lymphoma, HL)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Thường biểu hiện bằng hạch to không đau.
• Có hoặc không có các triệu chứng toàn thân (triệu chứng B), bao gồm sốt không rõ nguyên nhân, sụt cân không chủ ý và vã mồ hôi đêm.
• Chẩn đoán xác định bằng giải phẫu bệnh từ sinh thiết hạch bạch huyết.

» Những Cân Nhắc Chung

Lymphoma Hodgkin được đặc trưng bởi sinh thiết hạch bạch huyết cho thấy tế bào Reed-Sternberg trong nền tế bào phản ứng thích hợp. Tế bào ác tính có nguồn gốc từ tế bào lympho B có nguồn gốc từ trung tâm mầm.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Có sự phân bố tuổi hai đỉnh, một đỉnh ở độ tuổi 20 và đỉnh thứ hai trên 50 tuổi. Hầu hết bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế vì một khối không đau, thường ở cổ. Những người khác có thể tìm kiếm sự chăm sóc y tế vì các triệu chứng toàn thân như sốt, sụt cân hoặc vã mồ hôi đêm, hoặc vì ngứa lan tỏa. Một triệu chứng bất thường của lymphoma Hodgkin là đau ở hạch bạch huyết liên quan sau khi uống rượu.

Một đặc điểm quan trọng của lymphoma Hodgkin là xu hướng phát sinh trong các vùng hạch bạch huyết đơn lẻ và lan truyền một cách có trật tự đến các vùng hạch bạch huyết liền kề. Muộn trong diễn biến bệnh, sự xâm lấn mạch máu dẫn đến lan tỏa qua đường máu rộng rãi.

Lymphoma Hodgkin được chia thành hai phân nhóm: Hodgkin cổ điển (xơ hóa hạch, tế bào hỗn hợp, giàu tế bào lympho và giảm tế bào lympho) và Hodgkin không cổ điển (chiếm ưu thế tế bào lympho dạng hạt). Lymphoma Hodgkin nên được phân biệt về mặt bệnh lý với các lymphoma ác tính khác và đôi khi có thể bị nhầm lẫn với các hạch bạch huyết phản ứng thấy trong bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, bệnh mèo cào hoặc các phản ứng thuốc (ví dụ, phenytoin).

Bệnh nhân trải qua đánh giá phân giai đoạn để xác định mức độ bệnh, bao gồm hóa sinh huyết thanh, chụp PET/CT toàn thân và sinh thiết tủy xương.

» Điều Trị

Hóa trị là phương pháp điều trị chính cho lymphoma Hodgkin và được dùng dựa trên nguy cơ bệnh. Bệnh nhân nguy cơ thấp là những người có bệnh giai đoạn I hoặc II không có nổi hạch to hoặc bằng chứng viêm hệ thống quá mức. Theo truyền thống, họ nhận được sự kết hợp của hóa trị ngắn hạn với xạ trị hạch liên quan, nhưng xạ trị hạch liên quan có thể được loại bỏ cho những người có chụp PET/CT sớm âm tính mà không có thay đổi đáng kể trong kết quả (xem Bảng 41–3). ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) vẫn là phác đồ hàng đầu tiêu chuẩn cho những bệnh nhân này do độc tính có thể kiểm soát được.

Bệnh nhân nguy cơ cao là những người có bệnh giai đoạn III hoặc IV hoặc bệnh giai đoạn II với khối trung thất lớn hoặc khối lượng lớn khác hoặc viêm hệ thống. Những bệnh nhân này được điều trị bằng một đợt hóa trị đầy đủ trong sáu chu kỳ. Sự thay thế thuốc kết hợp kháng thể-thuốc độc brentuximab vedotin cho bleomycin trong ABVD (được gọi là AAVD) đã chứng minh tỷ lệ sống sót không tiến triển và toàn bộ cao hơn một chút và thường được sử dụng cho bệnh nhân bệnh giai đoạn III hoặc IV nguy cơ cao hơn. Nó yêu cầu hỗ trợ yếu tố tăng trưởng do nguy cơ biến chứng nhiễm trùng cao hơn. Nếu sử dụng ABVD, cần chú ý đến chức năng phổi vì bleomycin có thể liên quan đến độc tính phổi đáng kể, bao gồm xơ hóa và tử vong. Nên chụp PET trung gian sau hai chu kỳ hóa trị ABVD. Bệnh nhân có hình ảnh âm tính có thể loại bỏ bleomycin khỏi điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu quả. Những người có hình ảnh dương tính nên nhận BEACOPP tăng cường (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone), có liên quan đến kết quả được cải thiện trong bối cảnh này mặc dù cũng có độc tính tăng.

Lymphoma Hodgkin cổ điển tái phát sau điều trị ban đầu có thể điều trị bằng hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Điều này mang lại 35–50% cơ hội chữa khỏi khi bệnh vẫn còn đáp ứng với hóa trị. Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch bởi phong tỏa PD1 với nivolumab hoặc pembrolizumab đã cho thấy hoạt động đáng chú ý ở bệnh nhân bệnh tái phát hoặc kháng trị (tỷ lệ đáp ứng toàn bộ [ORR], 65%). Các thuốc này cũng như brentuximab vedotin ngày càng được đưa vào các phác đồ hàng thứ hai trước hoặc, cho bệnh nhân không đủ điều kiện, thay cho ghép tế bào gốc.

» Tiên Lượng

Tất cả bệnh nhân nên được điều trị với mục đích chữa khỏi. Tiên lượng trong lymphoma Hodgkin giai đoạn muộn bị ảnh hưởng bởi bảy đặc điểm: giai đoạn, tuổi, giới tính, hemoglobin, albumin, số lượng bạch cầu và số lượng tế bào lympho. Tỷ lệ chữa khỏi là 75% nếu có không đến hai yếu tố nguy cơ và 55% khi có ba hoặc nhiều yếu tố nguy cơ. Tiên lượng của bệnh nhân bệnh giai đoạn IA hoặc IIA là tuyệt vời, với tỷ lệ sống sót 10 năm trên 90%. Bệnh nhân bệnh tiến triển (giai đoạn III hoặc IV) có tỷ lệ sống sót 10 năm là 50–60%. Kết quả kém hơn thấy ở bệnh nhân lớn tuổi, những người có bệnh khối lượng lớn và những người có giảm tế bào lympho hoặc tế bào hỗn hợp khi kiểm tra mô bệnh học. Lymphoma Hodgkin chiếm ưu thế tế bào lympho dạng hạt có khả năng chữa khỏi cao với xạ trị đơn thuần cho bệnh giai đoạn sớm; tuy nhiên, đối với bệnh giai đoạn cao, nó được đặc trưng bởi sống lâu với tái phát lặp đi lặp lại sau hóa trị hoặc liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng CD20.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

• Tất cả bệnh nhân nên được gửi đến bác sĩ ung thư hoặc bác sĩ huyết học.
• Có thể chuyển đến bác sĩ xạ trị.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Bệnh nhân nên được nhập viện cho các biến chứng của bệnh hoặc điều trị của nó.

Đa u tủy xương (Plasma Cell Myeloma, Multiple Myeloma)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Đau xương, thường ở cột sống, xương sườn hoặc đầu gần của các xương dài.
• Có immunoglobulin đơn dòng (protein đơn dòng, paraprotein hoặc M protein) trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
• Có tế bào plasma đơn dòng trong tủy xương, mô sinh thiết, hoặc cả hai.
• Có tổn thương cơ quan đích do tăng sinh tế bào plasma, chẳng hạn:
  • Tổn thương xương.
  • Tổn thương thận.
  • Tăng calci máu.
  • Thiếu máu.
  • Hoặc đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định khác

» Những Cân Nhắc Chung

U tương bào (trước đây gọi là "đa u tủy" - plasma cell myeloma) là một khối u ác tính của tế bào gốc tạo máu đã biệt hóa cuối cùng thành tế bào plasma. Nó được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tủy xương, phá hủy xương và sản xuất paraprotein. Chẩn đoán được xác lập khi các tế bào plasma đơn dòng (giới hạn chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda) được tìm thấy trong tủy xương (bất kỳ tỷ lệ phần trăm nào) hoặc trong một khối u (u tương bào). Điều này liên quan đến tổn thương tạng đích (như bệnh xương [tổn thương tiêu xương thấy trên X-quang xương, MRI hoặc PET/CT], thiếu máu [hemoglobin dưới 10 g/dL {100 g/L}], tăng calci máu [calci lớn hơn 11 mg/dL {2,75 mmol/L}] hoặc tổn thương thận [creatinine lớn hơn 2 mg/dL {176,8 mcmol/L} hoặc độ thanh thải creatinine dưới 40 mL/phút]) có hoặc không có sản xuất paraprotein. 60% hoặc hơn các tế bào plasma dòng vô tính trong tủy xương hoặc tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do kappa trên lambda trong huyết thanh lớn hơn 100 hoặc nhỏ hơn 0,01 (cả hai tiêu chí bất kể tổn thương tạng đích) cũng có giá trị chẩn đoán u tương bào. U tương bào âm ỉ (Smoldering myeloma) được định nghĩa là 10–59% tế bào plasma dòng vô tính trong tủy xương, nồng độ paraprotein huyết thanh từ 3 g/dL (30 g/L) trở lên hoặc cả hai, không có tổn thương tạng đích liên quan đến tế bào plasma.

Các tế bào plasma ác tính có thể hình thành khối u (u tương bào - plasmacytomas) có thể gây chèn ép tủy sống hoặc các vấn đề liên quan đến mô mềm khác. Bệnh xương phổ biến và do sự kích hoạt quá mức các tế bào hủy xương qua trung gian phần lớn bởi sự tương tác của thụ thể hoạt hóa NF-kappa-B (RANK) với phối tử của nó (RANKL). Trong u tương bào, osteoprotegerin (một thụ thể giả cho RANKL) được sản xuất ít, do đó thúc đẩy sự gắn kết của RANK với RANKL với hậu quả là tiêu xương quá mức.

Các paraprotein (immunoglobulin đơn dòng) được tiết ra bởi các tế bào plasma ác tính có thể gây ra các vấn đề bổ sung. Nồng độ paraprotein rất cao (IgG hoặc IgA) có thể gây tăng độ nhớt máu, mặc dù điều này phổ biến hơn với paraprotein IgM như trong macroglobulin máu Waldenström. Thành phần chuỗi nhẹ của immunoglobulin, khi được sản xuất quá mức, thường dẫn đến tổn thương thận (thường trầm trọng hơn do tăng calci máu hoặc tăng axit uric máu, hoặc cả hai). Các thành phần chuỗi nhẹ có thể được lắng đọng trong các mô dưới dạng amyloid, dẫn đến suy thận với albumin niệu và một loạt các hội chứng hệ thống khác (bệnh cơ tim hạn chế, bệnh lý thần kinh tự chủ và ngoại vi, lưỡi to, v.v.).

Bệnh nhân u tủy dễ bị nhiễm trùng tái phát vì một số lý do, bao gồm giảm bạch cầu trung tính, sản xuất immunoglobulin bình thường không đủ (cái gọi là suy giảm miễn dịch - immunoparesis) và tác dụng ức chế miễn dịch của hóa trị. Bệnh nhân u tủy đặc biệt dễ bị nhiễm trùng với các vi sinh vật có vỏ như Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae và nên được tiêm phòng vắc-xin chống lại chúng.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

U tủy là bệnh của người lớn tuổi (tuổi trung bình 65 tuổi). Các phàn nàn phổ biến nhất khi biểu hiện là những phàn nàn liên quan đến thiếu máu, đau xương, bệnh thận và nhiễm trùng. Đau xương phổ biến nhất ở lưng, hông hoặc xương sườn hoặc có thể biểu hiện như gãy xương bệnh lý, đặc biệt là cổ xương đùi hoặc đốt sống. Bệnh nhân cũng có thể đến khám vì chèn ép tủy sống do u tương bào hoặc hội chứng tăng độ nhớt (chảy máu niêm mạc, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn thị giác, thay đổi trạng thái tinh thần, thiếu oxy). Nhiều bệnh nhân được chẩn đoán vì các phát hiện xét nghiệm về tổng protein tăng, tăng calci máu, protein niệu, ESR tăng hoặc bất thường trên điện di protein huyết thanh thu được do triệu chứng hoặc trong các xét nghiệm sàng lọc thường quy. Một số ít bệnh nhân đến khám vì rối loạn chức năng cơ quan do amyloidosis.

Khám có thể cho thấy da xanh tái, đau nhức xương hoặc các khối mô mềm. Bệnh nhân có thể có dấu hiệu thần kinh liên quan đến bệnh lý thần kinh hoặc chèn ép tủy sống. Sốt xảy ra chủ yếu kèm nhiễm trùng. Tổn thương thận cấp vô niệu hoặc không vô niệu có thể có mặt do tăng calci máu, tăng axit uric máu, tổn thương do ống khuôn chuỗi nhẹ hoặc amyloidosis nguyên phát.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu gần như phổ biến. Hình thái hồng cầu bình thường, nhưng sự hình thành chuỗi tiền hồng cầu (rouleaux) phổ biến và có thể rõ rệt. Tuy nhiên, sự vắng mặt của rouleaux không loại trừ cả u tương bào lẫn sự hiện diện của paraprotein huyết thanh. Số lượng bạch cầu trung tính và tiểu cầu thường bình thường khi biểu hiện. Chỉ hiếm khi các tế bào plasma có thể nhìn thấy trên phết máu ngoại vi (bệnh bạch cầu tế bào plasma nếu lớn hơn 20%).

Dấu hiệu của u tủy là phát hiện một paraprotein trên điện di protein (PEP) huyết thanh hoặc nước tiểu hoặc điện di miễn dịch cố định (IFE). Hầu hết bệnh nhân sẽ có một đỉnh đơn dòng nhìn thấy trong vùng gamma- hoặc beta-globulin của PEP. Việc bán định lượng paraprotein trên PEP được gọi là M-protein và IFE sẽ tiết lộ đây là một immunoglobulin đơn dòng. Khoảng 15% bệnh nhân sẽ không có paraprotein có thể phát hiện trong huyết thanh trên PEP vì các tế bào u tủy của họ chỉ sản xuất chuỗi nhẹ và không phải immunoglobulin hoàn chỉnh (nhưng thường thấy trên IFE huyết thanh) và các chuỗi nhẹ đi qua cầu thận nhanh chóng vào nước tiểu. PEP và IFE nước tiểu thường chứng minh paraprotein chuỗi nhẹ trong bối cảnh này. Xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do (free light chain assay) đôi khi sẽ chứng minh sự dư thừa các chuỗi nhẹ đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu, và trong một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, sẽ là phương tiện duy nhất để xác định và định lượng paraprotein đang được sản xuất. Nhìn chung, paraprotein là IgG (60%), IgA (20%) hoặc chỉ chuỗi nhẹ (15%) trong u tương bào, với phần còn lại là các trường hợp hiếm gặp của IgD, IgM hoặc bệnh lý hai dòng vô tính (biclonal gammopathy). Trong các trường hợp rải rác, không có paraprotein nào hiện diện ("u tủy không tiết"); những bệnh nhân này có bệnh đặc biệt hung hăng.

Tủy xương sẽ bị thâm nhiễm bởi số lượng khác nhau của các tế bào plasma đơn dòng. Các tế bào plasma có thể bất thường về hình thái thường thể hiện đa nhân và không bào. Các tế bào plasma sẽ hiển thị sự lệch rõ rệt so với tỷ lệ chuỗi nhẹ kappa trên lambda bình thường, điều này sẽ chỉ ra tính đơn dòng của chúng. Nhiều quá trình viêm lành tính có thể dẫn đến tăng sinh tế bào plasma tủy xương, nhưng không có tính đơn dòng và không điển hình hình thái.

Hình ảnh học

X-quang xương rất quan trọng trong việc xác lập chẩn đoán u tủy. Các tổn thương tiêu xương thường thấy nhất ở bộ xương trục: hộp sọ, cột sống, xương dài gần và xương sườn. Đôi khi, chỉ thấy loãng xương toàn bộ. Xạ hình xương với đồng vị phóng xạ không hữu ích trong việc phát hiện tổn thương xương trong u tủy vì có rất ít thành phần tạo xương. Trong đánh giá bệnh nhân u tương bào đã biết hoặc nghi ngờ, MRI và PET/CT nhạy hơn trong việc phát hiện bệnh xương so với X-quang thường và được ưa chuộng.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Khi một bệnh nhân được phát hiện có paraprotein, phải phân biệt giữa u tương bào hoặc một khối u ác tính tăng sinh lympho khác với paraprotein (CLL/SLL, macroglobulin máu Waldenström, non-Hodgkin lymphoma, amyloid nguyên phát, cryoglobulin máu) hoặc bệnh lý đơn dòng không rõ ý nghĩa (MGUS). U tương bào, u tương bào âm ỉ và MGUS phải được phân biệt với tăng gamma globulin đa dòng phản ứng (lành tính) (thường thấy trong xơ gan hoặc viêm mạn tính).

» Điều Trị

Bệnh nhân u tủy âm ỉ nguy cơ thấp được theo dõi. Những người có bệnh âm ỉ nguy cơ cao có thể được điều trị bằng lenalidomide (một thuốc điều hòa miễn dịch) và dexamethasone vì liệu pháp này kéo dài thời gian đến u tủy có triệu chứng và có thể kéo dài tỷ lệ sống sót so với không điều trị mặc dù phải trả giá bằng các tác dụng phụ liên quan đến điều trị.

Hầu hết bệnh nhân u tương bào cần điều trị khi chẩn đoán vì đau xương hoặc các triệu chứng và biến chứng khác liên quan đến bệnh. Điều trị ban đầu thường liên quan đến liệu pháp với một thuốc điều hòa miễn dịch, như lenalidomide; một chất ức chế proteasome, như bortezomib hoặc carfilzomib; kháng thể đơn dòng kháng CD38, daratumumab; và dexamethasone liều trung bình hoặc cao. Một thuốc điều hòa miễn dịch đôi khi được thay thế bằng một thuốc alkyl hóa, cyclophosphamide, trong bối cảnh tổn thương thận. Các tác dụng phụ chính của lenalidomide là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, phát ban da, VTE, bệnh lý thần kinh ngoại vi và có thể dị tật bẩm sinh. Bortezomib và carfilzomib có ưu điểm là tạo ra đáp ứng nhanh và có hiệu quả trong u tủy tiên lượng xấu. Tác dụng phụ chính của bortezomib là bệnh lý thần kinh (cả ngoại vi và tự chủ), phần lớn được cải thiện khi tiêm dưới da thay vì tiêm tĩnh mạch. Carfilzomib hiếm khi gây bệnh lý thần kinh nhưng đôi khi gây tăng áp động mạch phổi cấp hoặc rối loạn chức năng tâm thu tim thường hồi phục. Đối với bệnh nhân u tương bào, bao gồm bệnh nhân mới chẩn đoán không đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân cũng như bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị, daratumumab (1800 mg) cộng hyaluronidase-fihj (30.000 đơn vị) được tiêm dưới da vào bụng trong 3–5 phút.

Một chất ức chế proteasome đường uống, ixazomib, có sẵn cho bệnh tái phát. Pomalidomide, một thuốc điều hòa miễn dịch, có hiệu quả như liệu pháp cứu chữa sau tái phát. Các thuốc cứu chữa khác bao gồm daratumumab, elotuzumab (một kháng thể đơn dòng kháng SLAMF7), selinexor (gây ngừng chu kỳ tế bào và apoptosis) và belantamab mafodotin (một kháng thể kháng BCMA liên hợp với thuốc độc tế bào).

Sau liệu pháp ban đầu, nhiều bệnh nhân dưới 80 tuổi được củng cố bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân sau melphalan liều cao (một thuốc hóa trị alkyl hóa). Ghép tế bào gốc tự thân kéo dài cả thời gian thuyên giảm và tỷ lệ sống sót toàn bộ. Lenalidomide hoặc thalidomide kéo dài thuyên giảm và sống sót khi được sử dụng như liệu pháp duy trì sau ghép nhưng phải trả giá bằng tỷ lệ cao các khối u ác tính thứ phát. Các chất ức chế proteasome kéo dài thuyên giảm ở bệnh nhân nguy cơ cao sau ghép tế bào gốc tự thân. Đối với bệnh nhân bệnh kháng nhiều thuốc, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm nhắm vào kháng nguyên tế bào plasma sớm BCMA đã cho thấy hoạt động đáng chú ý với tỷ lệ đáp ứng vượt quá 70% và thời gian đáp ứng trung bình trên 11 tháng. Cuối cùng, hai kháng thể gắn kết tế bào T, teclistamab (nhắm vào BCMA:CD3) và talquetamab (nhắm vào GPRC5D-directed CD3), đã cho thấy hoạt động trong bối cảnh này, với thời gian sống sót không tiến triển trung bình khoảng 11 tháng.

Xạ trị khu trú có thể hữu ích để giảm đau xương hoặc tiêu diệt khối u tại vị trí gãy xương bệnh lý. Xẹp đốt sống với đau và rối loạn cơ học đi kèm có thể được điều trị bằng tạo hình đốt sống hoặc tạo hình đốt sống bằng bóng. Tăng calci máu và tăng axit uric máu nên được điều trị tích cực bằng bất động và bù nước. Các bisphosphonates (pamidronate hoặc zoledronic acid) hoặc chất ức chế RANKL (denosumab) tiêm tĩnh mạch hàng tháng làm giảm gãy xương bệnh lý ở bệnh nhân bị bệnh xương. Các thuốc này là các thuốc bổ trợ quan trọng trong nhóm bệnh nhân này. Bisphosphonates cũng được sử dụng để điều trị tăng calci máu liên quan đến u tủy. Tuy nhiên, bisphosphonates dài hạn có liên quan đến nguy cơ hoại tử xương hàm và các vùng xương khác, vì vậy việc sử dụng chúng bị giới hạn trong 1–2 năm sau liệu pháp ban đầu xác định ở hầu hết bệnh nhân. Bệnh nhân u tủy có bệnh thận vô niệu hoặc thiểu niệu khi chẩn đoán do nồng độ chuỗi nhẹ tự do cao nên được điều trị tích cực bằng hóa trị và xem xét lọc huyết tương điều trị (để giảm gánh nặng paraprotein) vì đôi khi có thể phục hồi chức năng thận.

» Tiên Lượng

Triển vọng cho bệnh nhân u tủy đã được cải thiện đều đặn. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân là hơn 7 năm. Bệnh nhân có bệnh giai đoạn thấp không có thay đổi gen nguy cơ cao đáp ứng rất tốt với điều trị và được hưởng lợi đáng kể từ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân với thời gian sống gần một thập kỷ. Hệ thống phân giai đoạn quốc tế cho u tủy dựa vào hai yếu tố: beta-2-microglobulin và albumin. Bệnh nhân giai đoạn 1 có cả beta-2-microglobulin dưới 3,5 mg/L và albumin lớn hơn 3,5 g/dL (sống sót hơn 5 năm). Giai đoạn 3 được xác lập khi beta-2-microglobulin lớn hơn 5,5 mg/L (sống sót dưới 2 năm). Giai đoạn 2 được xác lập với các giá trị ở giữa giai đoạn 1 và 3.

Các phát hiện tiên lượng xấu khác là LD huyết thanh tăng hoặc các bất thường di truyền tủy xương được xác lập bằng FISH liên quan đến vị trí gen chuỗi nặng immunoglobulin tại 14q32, nhiều bản sao của locus 1q21-23 hoặc bất thường nhiễm sắc thể 17p (gây mất hoặc đột biến TP53).

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân u tương bào nên được chuyển đến bác sĩ huyết học hoặc bác sĩ ung thư.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Nhập viện được chỉ định để điều trị AKI, tăng calci máu hoặc nghi ngờ chèn ép tủy sống, cho một số phác đồ hóa trị nhất định hoặc cho ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.

Bệnh gammaglobulin đơn dòng có ý nghĩa chưa xác định (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Có immunoglobulin đơn dòng (paraprotein hoặc M protein) trong huyết thanh (< 3 g/dL [< 30 g/L]), nước tiểu hoặc cả hai.
• Tế bào plasma đơn dòng trong tủy xương < 10%.
• Không có triệu chứng lâm sàng và không có tổn thương cơ quan đích do paraprotein hoặc tế bào plasma gây ra.

Đại cương (General Considerations)

MGUS gặp ở khoảng 1% dân số trưởng thành, 3% người trên 50 tuổi và hơn 5% người trên 70 tuổi.

Trong số các bệnh nhân có protein đơn dòng (paraprotein), MGUS phổ biến hơn nhiều so với đa u tủy xương.

Trong khoảng một phần tư trường hợp, MGUS tiến triển thành bệnh ác tính rõ rệt trong thời gian trung bình một thập kỷ. Sự chuyển đổi của MGUS thành u tương bào là khoảng 1% mỗi năm. Hai yếu tố nguy cơ xấu cho sự tiến triển của MGUS thành u tế bào plasma hoặc lymphoid là tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do kappa trên lambda trong huyết thanh bất thường hoặc nồng độ protein đơn dòng (M-protein) huyết thanh từ 1,5 g/dL trở lên. Bệnh nhân MGUS có thời gian sống ngắn hơn (trung bình 8,1 năm so với 12,4 năm đối với nhóm chứng cùng tuổi và giới). Ngoài ra, 12% bệnh nhân MGUS sẽ chuyển đổi thành amyloidosis nguyên phát trong thời gian trung bình 9 năm. U tương bào, u tương bào âm ỉ và MGUS phải được phân biệt với tăng gamma globulin đa dòng phản ứng (lành tính) (phổ biến trong xơ gan hoặc viêm mạn tính).

» Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Để xác lập chẩn đoán, nên gửi huyết thanh và nước tiểu để làm PEP và IFE để tìm protein đơn dòng; nên gửi huyết thanh để phân tích chuỗi nhẹ tự do và định lượng immunoglobulin. Các xét nghiệm bổ sung bao gồm hemoglobin và albumin huyết thanh, calci và creatinine. Nếu các xét nghiệm bổ sung này bình thường (hoặc bất thường nhưng được giải thích khác), thì sinh thiết tủy xương thường được hoãn lại với điều kiện M-protein huyết thanh nhỏ hơn 3 g/dL (nhỏ hơn 30 g/L). Ở những người không có triệu chứng, chụp X-quang xương được thực hiện, nhưng nếu có một số phàn nàn về xương hoặc câu hỏi về bệnh xương, chụp MRI hoặc PET/CT được ưa chuộng. MGUS được chẩn đoán nếu bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chí cho u tương bào âm ỉ hoặc u tương bào.

» Điều Trị

Bệnh nhân MGUS được theo dõi mà không điều trị. Nên theo dõi hàng năm PEP huyết thanh, chuỗi nhẹ tự do huyết thanh, công thức máu toàn bộ và hóa sinh huyết thanh.

BỆNH MACROGLOBULIN MÁU WALDENSTRÖM

CÁC TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

• Có paraprotein IgM đơn dòng.

• Tủy xương thâm nhiễm bởi các tế bào lympho tương bào.

• Không có bệnh xương hủy (tổn thương xương tiêu xương).

• Có biến thể gây bệnh L265P trên gen MYD88.

» Những Cân Nhắc Chung

Macroglobulin máu Waldenström là một hội chứng của tăng gamma globulin IgM xảy ra trong bối cảnh của một non-Hodgkin lymphoma cấp thấp (lymphoma lymphoplasmacytic) được đặc trưng bởi các tế bào B có hình thái là một lai ghép của tế bào lympho và tế bào plasma. Các tế bào này đặc trưng tiết ra paraprotein IgM và nhiều biểu hiện lâm sàng của bệnh liên quan đến macroglobulin này.

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh này đặc trưng phát triển thầm lặng ở bệnh nhân trong độ tuổi 60 hoặc 70. Bệnh nhân thường biểu hiện với mệt mỏi liên quan đến thiếu máu. Tăng độ nhớt huyết thanh có thể được biểu hiện theo nhiều cách. Chảy máu niêm mạc và đường tiêu hóa liên quan đến mạch máu sung huyết và rối loạn chức năng tiểu cầu. Các phàn nàn khác bao gồm buồn nôn, chóng mặt và rối loạn thị giác. Thay đổi ý thức từ lơ mơ nhẹ đến sững sờ và hôn mê. Paraprotein IgM cũng có thể gây ra các triệu chứng của bệnh ngưng kết lạnh (tan máu) hoặc bệnh lý thần kinh ngoại vi mất myelin mạn tính.

Khi khám, có thể có gan lách to hoặc nổi hạch bạch huyết. Các tĩnh mạch võng mạc sung huyết. Ban xuất huyết có thể có mặt. Không nên có đau nhức xương.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Thiếu máu gần như phổ biến và sự hình thành chuỗi tiền hồng cầu thường gặp, mặc dù các hồng cầu bị ngưng kết khi phết máu được chuẩn bị ở nhiệt độ phòng. Thiếu máu liên quan một phần đến sự mở rộng thể tích huyết tương 50–100% do sự hiện diện của paraprotein. Các số lượng máu khác thường bình thường. Các tế bào lympho tương bào bất thường có thể xuất hiện với số lượng nhỏ trên phết máu ngoại vi. Tủy xương đặc trưng bị thâm nhiễm bởi các tế bào lympho tương bào. Biến thể gây bệnh L265P trong MYD88 có thể phát hiện được ở hơn 90% bệnh nhân.

Dấu hiệu của macroglobulin máu là sự hiện diện của một đỉnh IgM đơn dòng thấy trên PEP huyết thanh trong vùng beta-globulin. Độ nhớt huyết thanh thường tăng trên mức bình thường là 1,4–1,8 lần so với nước. Các triệu chứng tăng độ nhớt thường phát triển khi độ nhớt huyết thanh trên bốn lần so với nước và các triệu chứng rõ rệt thường phát sinh khi độ nhớt trên sáu lần so với nước. Vì các paraprotein khác nhau về tính chất lý hóa, không có mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ paraprotein và độ nhớt huyết thanh.

Paraprotein IgM có thể gây ra xét nghiệm kháng globulin (Coombs) dương tính cho bổ thể và có đặc tính ngưng kết lạnh hoặc cryoglobulin. Nếu nghi ngờ macroglobulin máu nhưng PEP huyết thanh chỉ cho thấy giảm gamma globulin máu, nên lặp lại xét nghiệm trong khi thực hiện các biện pháp đặc biệt để duy trì máu ở 37°C, vì paraprotein có thể kết tủa ở nhiệt độ phòng. X-quang xương bình thường và không có bằng chứng tổn thương thận.

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Macroglobulin máu Waldenström được phân biệt với MGUS bằng phát hiện thâm nhiễm tủy xương bởi các tế bào đơn dòng ác tính. Nó được phân biệt với CLL bởi hình thái tủy xương, không có biểu hiện CD5 và không có tăng bạch cầu lympho, và được phân biệt với u tương bào bởi hình thái tủy xương, phát hiện paraprotein IgM đặc trưng và không có bệnh xương tiêu.

» Điều Trị

Bệnh nhân có hội chứng tăng độ nhớt rõ rệt (sững sờ, hôn mê, phù phổi) nên được điều trị khẩn cấp bằng lọc huyết tương. Về mạn tính, một số bệnh nhân có thể được quản lý bằng lọc huyết tương định kỳ đơn thuần. Như với các bệnh lymphoid ác tính thầm lặng khác, rituximab (375 mg/m2 tiêm tĩnh mạch hàng tuần trong 4–8 tuần) có hoạt tính đáng kể. Tuy nhiên, cần lưu ý: IgM thường tăng đầu tiên sau liệu pháp rituximab trước khi giảm và đối với bệnh nhân tăng độ nhớt, cần bắt đầu một thuốc độc tế bào bổ sung cùng lúc. Liệu pháp kết hợp được khuyến cáo cho bệnh tiến triển (xem Bảng 41–3) với việc bổ sung bendamustine cho thấy tỷ lệ đáp ứng tuyệt vời. Các chất ức chế BTK đường uống ibrutinib (420 mg hàng ngày) và zanubrutinib (160 mg hai lần mỗi ngày) đã cho thấy hoạt tính đáng kể với tỷ lệ đáp ứng 90% và tỷ lệ đáp ứng chính 73% có thể dẫn đến thuyên giảm bền vững. Các chất ức chế proteasome (bortezomib, carfilzomib), chất ức chế bcl2 venetoclax và lenalidomide cũng đã được chứng minh có hoạt tính trong bệnh này. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được dành cho bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị.

» Tiên Lượng

Macroglobulin máu Waldenström là một bệnh thầm lặng với thời gian sống trung bình 5 năm và 10% bệnh nhân sống ở 15 năm.

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

Tất cả bệnh nhân nên được chuyển đến bác sĩ huyết học hoặc bác sĩ ung thư.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

Bệnh nhân nên được nhập viện để điều trị hội chứng tăng độ nhớt.

Thoái hóa tinh bột (Amyloidosis)

Tiêu chí chẩn đoán cốt lõi (Essentials of Diagnosis)

• Lắng đọng protein amyloid trên sinh thiết mô, nhuộm Congo đỏ dương tính.
• Trong bệnh amyloidosis nguyên phát (AL amyloidosis), protein amyloid chủ yếu là chuỗi nhẹ immunoglobulin κ (kappa) hoặc λ (lambda).
• Ở amyloidosis nguyên phát, thường phát hiện protein đơn dòng chuỗi nhẹ (light chain paraprotein) trong huyết thanh, nước tiểu hoặc cả hai.

» Những Cân Nhắc Chung

Bệnh amyloidosis là một tình trạng hiếm gặp trong đó một protein lắng đọng bất thường trong mô dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan. Xu hướng của một protein gây amyloid là hậu quả của quá trình gấp protein dịch mã hoặc hậu dịch mã bị rối loạn và thiếu khả năng hòa tan trong nước. Lượng protein amyloid đưa vào các mô vượt xa lượng protein thoát ra, do đó amyloid tích tụ không ngừng dẫn đến rối loạn chức năng tạng và cuối cùng là suy tạng và tử vong sớm.

Bệnh amyloidosis được phân loại theo loại protein amyloid lắng đọng. Sáu loại chính là nguyên phát (chuỗi nhẹ immunoglobulin [AL]), thứ phát (protein huyết thanh A, được sản xuất trong các tình trạng viêm [AA]), di truyền (transthyretin đột biến [TTR]; nhiều loại khác), tuổi già (TTR kiểu hoang dã; peptide lợi niệu nhĩ; các loại khác), liên quan đến lọc máu (beta-2-microglobulin, không bị lọc bởi màng thận nhân tạo [Abeta-2M]) và LECT2 (liên quan đến sắc tộc Mỹ Latinh/Latina). Bệnh amyloidosis còn được phân loại là khu trú (amyloid lắng đọng chỉ trong một loại mô hoặc cơ quan) hoặc phổ biến nhất là hệ thống (lắng đọng amyloid lan rộng).

» Các Phát Hiện Lâm Sàng

Triệu chứng và Dấu hiệu

Bệnh nhân amyloidosis khu trú có các triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến cơ quan đơn lẻ bị ảnh hưởng, chẳng hạn như khàn giọng (dây thanh âm) hoặc lồi mắt và rối loạn thị giác (hốc mắt). Bệnh nhân amyloidosis hệ thống có các triệu chứng và dấu hiệu của các hội chứng y khoa không giải thích được, bao gồm suy tim (bệnh cơ tim thâm nhiễm/hạn chế), hội chứng thận hư, kém hấp thu và sụt cân, rối loạn chức năng gan, suy tự chủ, hội chứng ống cổ tay (thường hai bên) và bệnh lý thần kinh ngoại vi vận động và cảm giác. Các triệu chứng và dấu hiệu khác bao gồm lưỡi to; các mảng sần sùi, sáp trên da; vết bầm tím (bao gồm cả vùng quanh ổ mắt); ho hoặc khó thở; và rối loạn nuốt. Các triệu chứng và dấu hiệu này phát sinh một cách thầm lặng và chẩn đoán amyloidosis thường được thực hiện muộn trong quá trình bệnh.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Chẩn đoán protein amyloid cần sinh thiết mô chứng minh sự lắng đọng của một chất kẽ màu hồng trong mô với nhuộm hematoxylin và eosin. Protein này bắt màu đỏ với Congo red và trở thành màu xanh lục táo khi ánh sáng phân cực. Amyloid là một sợi ba chuỗi bao gồm protein amyloid, protein amyloid P và glycosaminoglycan. Các sợi amyloid tạo thành các tấm beta gấp nếp như được chứng minh bằng kính hiển vi điện tử. Trong amyloidosis nguyên phát, protein amyloid là chuỗi nhẹ immunoglobulin kappa hoặc lambda.

Khi nghi ngờ amyloidosis hệ thống, chọc hút mỡ bụng mù sẽ phát hiện amyloid hai phần ba số lần. Nếu hút mỡ không có kết quả, thì cần sinh thiết cơ quan bị ảnh hưởng. Trong 90% bệnh nhân amyloidosis nguyên phát, phân tích huyết thanh và nước tiểu sẽ tiết lộ một paraprotein chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda bằng PEP, IFE hoặc xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do; trong phần còn lại, khối phổ cho thấy chuỗi nhẹ trong sinh thiết mô.

Amyloid lambda phổ biến hơn amyloid kappa, một tỷ lệ tương đối trái ngược với tỷ lệ tế bào B bình thường. Hầu hết bệnh nhân amyloidosis nguyên phát có một lượng nhỏ dư thừa các tế bào plasma giới hạn kappa hoặc lambda trong tủy xương (nhưng dưới 10%). Tủy xương có thể có hoặc không có lắng đọng amyloid kẽ hoặc amyloid trong mạch máu.

Bệnh nhân amyloidosis tim nguyên phát có bệnh cơ tim thâm nhiễm với thành thất dày trên siêu âm tim đôi khi cho thấy hình ảnh lấm tấm cụ thể. Nghịch lý là, điện tâm đồ có điện thế QRS thấp. MRI tim có hình ảnh ngấm thuốc gadolinium muộn đặc biệt gần như có giá trị chẩn đoán. Với amyloid thận, albumin niệu hiện diện, có thể ở mức thận hư. Sau đó trong bệnh thận, chức năng thận giảm (xem Chương 24, Amyloidosis Thận).

» Chẩn Đoán Phân Biệt

Amyloidosis phải được phân biệt với MGUS và u tương bào hoặc các rối loạn tăng sinh lympho ác tính khác có paraprotein liên quan. Đáng chú ý, 12% bệnh nhân MGUS sẽ chuyển đổi thành amyloidosis nguyên phát trong thời gian trung bình 9 năm. Một phần năm số bệnh nhân bị amyloidosis nguyên phát sẽ đáp ứng các tiêu chí chẩn đoán cho u tương bào; ngược lại, 5% bệnh nhân u tương bào sẽ có lắng đọng amyloid của paraprotein của họ khi chẩn đoán.

» Điều Trị

Phương pháp điều trị amyloidosis nguyên phát rất giống với u tương bào. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tiền cứu về hóa trị u tương bào so với colchicine đã chứng minh lợi ích sống sót của hóa trị. Mục tiêu là giảm sản xuất chuỗi nhẹ và do đó lắng đọng mô như một phương tiện để ngăn chặn rối loạn chức năng tạng tiến triển. Các thuốc có hoạt tính trong amyloidosis nguyên phát bao gồm melphalan, cyclophosphamide, dexamethasone, lenalidomide, bortezomib và daratumumab (xem Bảng 41–3). Như trong u tương bào, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân sau melphalan liều cao được sử dụng ở bệnh nhân có chức năng cơ quan hợp lý và tình trạng hoạt động tốt. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị cao hơn ở bệnh nhân amyloidosis nguyên phát so với u tương bào (6% so với 1%). Một số bệnh nhân sẽ chứng minh sự cải thiện tạng sau khi điều trị. Các thuốc đang được phát triển để tạo điều kiện hòa tan amyloid hoặc điều chỉnh các bất thường về gấp protein trong protein amyloid. Điều trị AA amyloid là điều trị nguyên nhân gây viêm. Điều trị TTR gia đình là ghép gan và TTR mắc phải hoặc di truyền là tafamidis hoặc inotersen.

» Tiên Lượng

Amyloidosis nguyên phát không được điều trị liên quan đến suy tạng tiến triển và tử vong sớm. Không có phương pháp chữa khỏi nào được biết đến cho amyloidosis nguyên phát. Mặc dù hầu như mọi mô được kiểm tra khi khám nghiệm tử thi sẽ chứa amyloid, bệnh nhân amyloidosis nguyên phát thường có một hoặc hai tạng suy chính thúc đẩy biểu hiện lâm sàng và tiên lượng. Các dấu hiệu sinh học tim BNP, N-terminal pro-BNP và troponin T và I có ý nghĩa tiên lượng trong bệnh này bất kể bệnh tim lâm sàng rõ rệt. Trong lịch sử, bệnh nhân có biểu hiện tim hoặc dây thần kinh tự chủ chiếm ưu thế có thời gian sống 3–9 tháng, những người có hội chứng ống cổ tay hoặc thận hư có thời gian sống 1,5–3 năm và những người có bệnh lý thần kinh ngoại vi có thời gian sống 5 năm. Những thời gian sống này xấp xỉ gấp đôi với điều trị giống u tương bào. Ở những bệnh nhân có thể trải qua ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, thời gian sống trung bình là khoảng 5 năm (và gần 10 năm đối với những người đạt được thuyên giảm huyết học hoàn toàn).

» Khi Nào Cần Chuyển Tuyến

• Tất cả bệnh nhân bị amyloidosis nguyên phát hoặc nghi ngờ nên được chuyển đến bác sĩ huyết học hoặc bác sĩ ung thư.
• Bệnh nhân amyloidosis di truyền nên được chuyển đến bác sĩ gan mật để xem xét ghép gan.

» Khi Nào Cần Nhập Viện

• Bệnh nhân amyloidosis hệ thống cần nhập viện để điều trị các đợt cấp của suy tạng, bao gồm tim, gan hoặc thận.
• Bệnh nhân amyloidosis nguyên phát cần nhập viện để trải qua ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.

TRUYỀN MÁU

Hầu hết các chế phẩm máu được giảm bạch cầu trực tiếp trong quá trình thu thập và do đó được coi là ít bạch cầu một cách chủ động. Các chế phẩm máu được giảm bạch cầu làm giảm tỷ lệ phản ứng ngưng kết bạch cầu, tạo miễn dịch tiểu cầu, tổn thương phổi cấp liên quan đến truyền máu và phơi nhiễm CMV.

Truyền hồng cầu được thực hiện để tăng nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân thiếu máu có ý nghĩa lâm sàng hoặc thay thế lượng máu mất sau các đợt chảy máu cấp.

» Các Chế Phẩm Hồng Cầu Để Truyền

Có một số loại chế phẩm chứa hồng cầu (máu toàn phần, hồng cầu cô đặc, hồng cầu đông lạnh hoặc hồng cầu tự thân chưa đông lạnh).

Máu Toàn Phần Tươi

Ưu điểm của máu toàn phần để truyền là sự hiện diện đồng thời của hồng cầu, huyết tương và tiểu cầu tươi. Máu toàn phần tươi không hoàn toàn cần thiết, vì tất cả các thành phần trên đều có sẵn riêng biệt. Các chỉ định chính cho sử dụng máu toàn phần là phẫu thuật tim với chảy máu hoặc chảy máu ồ ạt khi cần hơn 10 đơn vị máu trong 24 giờ.

Hồng Cầu Cô Đặc

Hồng cầu cô đặc là chế phẩm được sử dụng phổ biến nhất để tăng hemoglobin. Mỗi đơn vị có thể tích khoảng 300 mL, trong đó khoảng 200 mL là hồng cầu. Một đơn vị hồng cầu cô đặc thường làm tăng hemoglobin khoảng 1 g/dL. Các hướng dẫn hiện tại khuyến cáo ngưỡng hemoglobin "kích hoạt" truyền máu là 7–8 g/dL (70–80 g/L) cho bệnh nhân nhập viện, bao gồm cả những người bị bệnh nguy kịch, những người trải qua phẫu thuật tim hoặc sửa chữa gãy xương hông, những người bị chảy máu đường tiêu hóa trên và những người bị ung thư huyết học đang hóa trị hoặc ghép tế bào tạo máu.

Hồng Cầu Cô Đặc Tự Thân

Bệnh nhân dự kiến phẫu thuật tự chọn có thể hiến máu cho truyền máu tự thân. Các đơn vị này có thể được lưu trữ tới 35 ngày trước khi cần đông lạnh.

» Xét Nghiệm Tương Hợp

Trước khi truyền máu, máu của người nhận và người hiến được định nhóm và phản ứng chéo để tránh các phản ứng truyền máu tan máu. Mặc dù nhiều hệ thống kháng nguyên có mặt trên hồng cầu, chỉ các hệ thống ABO và Rh được xét nghiệm cụ thể trước tất cả các lần truyền máu. Các kháng nguyên A và B là quan trọng nhất vì mọi người thiếu một hoặc cả hai kháng nguyên hồng cầu đều có isoantibody IgM (được gọi là isoagglutinin) trong huyết tương của họ chống lại các kháng nguyên bị thiếu. Các isoagglutinin kích hoạt bổ thể và có thể gây tan máu nội mạch nhanh chóng của các hồng cầu không tương hợp. Trong trường hợp khẩn cấp, có thể truyền máu nhóm O/Rh-âm tính cho bất kỳ người nhận nào, nhưng thường hồng cầu cô đặc được truyền để giảm thiểu việc truyền huyết tương của người hiến chứa kháng thể kháng A và kháng B với việc sử dụng máu toàn phần.

Kháng nguyên quan trọng khác được xét nghiệm thường quy là kháng nguyên D của hệ thống Rh. Khoảng 15% dân số thiếu kháng nguyên này. Ở bệnh nhân thiếu kháng nguyên, kháng thể kháng D không có tự nhiên, nhưng kháng nguyên D có tính sinh miễn dịch cao. Một người nhận có hồng cầu thiếu D và nhận máu D-dương tính thường phát triển kháng thể kháng D có thể gây tan máu nghiêm trọng của các lần truyền máu D-dương tính sau đó hoặc phá thai thai nhi D-dương tính.

Định nhóm máu bao gồm xét nghiệm phản ứng chéo huyết thanh người nhận để tìm dị kháng thể hướng vào hồng cầu người hiến bằng cách trộn huyết thanh người nhận với các bảng hồng cầu đại diện cho các kháng nguyên hồng cầu phụ thường gặp. Sàng lọc đặc biệt quan trọng nếu người nhận đã có truyền máu hoặc mang thai trước đó.

» Phản Ứng Truyền Máu Tan Máu

Các phản ứng truyền máu tan máu nghiêm trọng nhất là cấp tính (liên quan tạm thời đến truyền máu), liên quan đến sự không tương hợp trong hệ ABO qua trung gian isoagglutinin. Hầu hết các trường hợp này là do sai sót hành chính và mẫu được ghi nhãn sai. Với các hệ thống xét nghiệm tương hợp và kiểm tra hành chính kép hiện tại, nguy cơ phản ứng tan máu cấp tính là 1 trong 76.000 đơn vị hồng cầu được truyền. Tử vong do phản ứng tan máu cấp xảy ra trong 1 trong 1,8 triệu đơn vị được truyền. Khi tan máu xảy ra, nó nhanh chóng và nội mạch, giải phóng hemoglobin tự do vào huyết tương. Mức độ nghiêm trọng của các phản ứng này phụ thuộc vào liều lượng hồng cầu được truyền. Các phản ứng nghiêm trọng nhất là những phản ứng thấy ở bệnh nhân phẫu thuật đang gây mê.

Các phản ứng truyền máu tan máu muộn là do sự khác biệt kháng nguyên hồng cầu phụ và thường ít nghiêm trọng hơn. Tan máu thường xảy ra với tốc độ chậm hơn và qua trung gian dị kháng thể IgG gây phá hủy hồng cầu ngoại mạch. Các phản ứng truyền máu này có thể bị trì hoãn từ 5–10 ngày sau truyền máu. Trong những trường hợp như vậy, người nhận đã nhận hồng cầu chứa một kháng nguyên sinh miễn dịch và trong thời gian kể từ khi truyền, một dị kháng thể mới đã hình thành. Các kháng nguyên phổ biến nhất liên quan đến các phản ứng như vậy là Duffy, Kidd, Kell và các locus C và E của hệ thống Rh. Nguy cơ hiện tại của phản ứng truyền máu tan máu muộn là 1 trong 6000 đơn vị hồng cầu được truyền.

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các phản ứng truyền máu tan máu cấp tính lớn gây sốt và rét run, với đau lưng và nhức đầu. Trong các trường hợp nặng, có thể có lo lắng, khó thở, hạ huyết áp và trụy tim mạch. Bệnh nhân đang gây mê sẽ không biểu hiện các triệu chứng như vậy và dấu hiệu đầu tiên có thể là nhịp tim nhanh, chảy máu lan tỏa hoặc thiểu niệu. Phải dừng truyền máu ngay lập tức. Trong các trường hợp nặng, DIC cấp, AKI do hoại tử ống thận hoặc cả hai có thể xảy ra. Tử vong xảy ra trong 4% các phản ứng tan máu cấp do ABO không tương hợp. Các phản ứng truyền máu tan máu muộn thường không có hoặc chỉ có triệu chứng hoặc dấu hiệu nhẹ.

Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Khi nghi ngờ một đợt truyền máu tan máu cấp tính, cần kiểm tra lại danh tính của người nhận và nhãn túi máu. Túi máu cùng với ống dẫn thử phải được trả lại ngân hàng máu và mẫu máu mới của người nhận phải đi kèm với túi để định nhóm và phản ứng chéo lại mẫu máu của người hiến và người nhận. Hemoglobin sẽ không tăng như mong đợi sau truyền máu. Các xét nghiệm hóa sinh và đông máu có thể cho thấy bằng chứng AKI hoặc DIC cấp. Hemoglobin tự do trong huyết tương của người nhận sẽ tăng dẫn đến hemoglobin niệu.

Trong các trường hợp phản ứng tan máu muộn, sẽ có sự giảm hemoglobin bất ngờ và tăng tổng và bilirubin gián tiếp. Dị kháng thể mới gây bệnh dễ dàng được phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân.

Điều Trị

Nếu nghi ngờ phản ứng truyền máu tan máu cấp tính, nên ngừng truyền máu ngay lập tức. Bệnh nhân nên được bù nước tích cực để ngăn ngừa hoại tử ống thận cấp. Lợi tiểu cưỡng bức với mannitol có thể giúp ngăn ngừa hoặc giảm thiểu AKI.

» Phản Ứng Ngưng Kết Bạch Cầu

Hầu hết các phản ứng truyền máu không phải là tan máu mà đại diện cho phản ứng với các kháng nguyên có mặt trên bạch cầu lạc hành được truyền ở những bệnh nhân đã nhạy cảm với kháng nguyên bạch cầu qua truyền máu hoặc mang thai trước đó. Các sản phẩm truyền máu tương đối giàu huyết tương giàu bạch cầu, đặc biệt là tiểu cầu, có nhiều khả năng gây ra điều này nhất. Các phản ứng ngưng kết bạch cầu từ trung bình đến nặng xảy ra trong 1% truyền hồng cầu và 2% truyền tiểu cầu. Nguy cơ phản ứng ngưng kết bạch cầu là tối thiểu nếu chế phẩm máu được truyền được giảm bạch cầu trực tiếp khi thu thập. Phổ biến nhất là sốt và rét run phát triển ở bệnh nhân trong vòng 12 giờ sau truyền máu. Trong các trường hợp nặng, ho và khó thở có thể xảy ra và X-quang phổi có thể cho thấy thâm nhiễm phổi thoáng qua. Vì không có tan máu liên quan, hemoglobin tăng như mong đợi mặc dù có phản ứng.

Các phản ứng ngưng kết bạch cầu có thể đáp ứng với acetaminophen (500–650 mg uống) và diphenhydramine (25 mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch); corticosteroid, như hydrocortisone (1 mg/kg tiêm tĩnh mạch), cũng có giá trị. Nhìn chung, các phản ứng ngưng kết bạch cầu đang giảm dần thông qua việc sử dụng thường quy các bẫy bạch cầu trực tiếp trong quá trình hiến máu (tức là máu giảm bạch cầu). Bệnh nhân gặp các đợt ngưng kết bạch cầu nghiêm trọng mặc dù được truyền máu giảm bạch cầu nên nhận các chế phẩm máu ít bạch cầu hoặc đã rửa.

» Phản Ứng Quá Mẫn

Nổi mề đay hoặc co thắt phế quản có thể phát triển trong hoặc ngay sau khi truyền máu. Các phản ứng này hầu như luôn luôn do tiếp xúc với protein huyết tương đồng loài hơn là bạch cầu. Nguy cơ đủ thấp để việc sử dụng thường quy thuốc kháng histamine dự phòng đã được loại bỏ trước khi truyền hồng cầu cô đặc. Tuy nhiên, một phản ứng quá mẫn, bao gồm sốc phản vệ, có thể phát triển ở bệnh nhân thiếu IgA do kháng thể kháng IgA trong huyết tương bệnh nhân hướng vào IgA trong chế phẩm máu được truyền. Bệnh nhân có các phản ứng như vậy có thể cần truyền hồng cầu đã rửa hoặc thậm chí đông lạnh để tránh các phản ứng nghiêm trọng trong tương lai.

» Máu Nhiễm Khuẩn

Các chế phẩm máu có thể bị nhiễm vi khuẩn. Tiểu cầu đặc biệt dễ bị nhiễm khuẩn vì chúng không thể được bảo quản lạnh. Nhiễm khuẩn xảy ra trong 1 trong 30.000 lần hiến hồng cầu và 1 trong 5000 lần hiến tiểu cầu. Nhận chế phẩm máu nhiễm vi khuẩn gram dương sẽ gây sốt và nhiễm khuẩn huyết, nhưng hiếm khi gây hội chứng nhiễm trùng huyết. Nhận chế phẩm máu nhiễm vi khuẩn gram âm thường gây sốc nhiễm trùng, DIC cấp và AKI do nội độc tố được truyền và thường gây tử vong. Các chiến lược để giảm nhiễm khuẩn bao gồm làm sạch da tại vị trí lấy máu tăng cường, chuyển hướng vài mililit máu hiến đầu tiên, sử dụng các chế phẩm máu từ một người hiến duy nhất (không phải chế phẩm từ nhiều người hiến gộp) và sàng lọc vi khuẩn nhanh tại điểm chăm sóc để loại bỏ các đơn vị nghi ngờ. Các chế phẩm máu được truyền với psoralen và sau đó tiếp xúc với ánh sáng UVA sẽ không có vi sinh vật sống nào trong đó nhưng làm tăng chi phí thu nhận chế phẩm máu. Nguy cơ hiện tại của phản ứng truyền máu nhiễm trùng từ một đơn vị tiểu cầu đơn hiến có nuôi cấy âm tính (không được xử lý psoralen) là 1 trong 60.000. Trong bất kỳ bệnh nhân nào có thể đã nhận máu nhiễm khuẩn, cả người nhận và túi máu nên được nuôi cấy và nên dùng kháng sinh ngay lập tức cho người nhận.

» Các Bệnh Truyền Nhiễm Qua Truyền Máu

Mặc dù chỉ sử dụng người hiến máu tình nguyện và sàng lọc máu thường quy, các bệnh do virus liên quan đến truyền máu vẫn là một vấn đề. Tất cả các chế phẩm máu (hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương, kết tủa lạnh) đều có thể truyền các bệnh do virus. Tất cả người hiến máu được sàng lọc bằng bảng câu hỏi được thiết kế để phát hiện (và do đó loại bỏ) những người hiến có nguy cơ cao truyền bệnh truyền nhiễm. Ví dụ, Hội Chữ thập đỏ Hoa Kỳ không nhận máu từ người có virus SARS-CoV-2 hoặc từ người tiếp xúc với người có hoặc nghi ngờ có virus SARS-CoV-2. Tất cả máu được sàng lọc kháng nguyên bề mặt viêm gan B, kháng thể kháng lõi viêm gan B, kháng thể kháng giang mai, kháng thể kháng HIV-1 và HIV-2 và NAT (khuếch đại axit nucleic) cho HIV, kháng thể kháng virus viêm gan C (HCV) và NAT cho viêm gan C, kháng thể kháng virus T-lymphotropic/leukemia ở người (HTLV) và NAT cho virus Tây Nile. Nhiễm virus Zika được sàng lọc bằng bảng câu hỏi của người hiến, nhưng việc sử dụng thường quy xét nghiệm phát hiện được FDA phê duyệt chưa được áp dụng thống nhất để sàng lọc máu hiến. Khuyến cáo rằng người hiến máu nên được sàng lọc một lần để tìm kháng thể chống Trypanosoma cruzi, tác nhân gây bệnh Chagas (và nếu âm tính, không cần sàng lọc thêm cho các lần hiến máu bổ sung).

Với sàng lọc được cải thiện, nguy cơ viêm gan sau truyền máu đã giảm đều đặn sau khi nhận các sản phẩm máu sàng lọc "âm tính". Nguy cơ nhiễm viêm gan B là khoảng 1 trong 200.000 đơn vị máu được truyền tại Hoa Kỳ. Nguy cơ nhiễm viêm gan C là 1 trong 1,5 đến 2 triệu đơn vị máu được truyền tại Hoa Kỳ. Nguy cơ nhiễm HIV là 1 trong 2 triệu đơn vị máu được truyền. Các chế phẩm máu không được sàng lọc nhưng đã giảm bạch cầu dường như tương đương với các chế phẩm máu sàng lọc CMV âm tính về nguy cơ lây truyền CMV cho người nhận CMV-huyết thanh âm tính.

» Bệnh Ghép-Vật Chủ Liên Quan Đến Truyền Máu

Các tế bào lympho lạc hành đồng loài trong các chế phẩm máu được truyền sẽ bám vào một số người nhận và tạo ra một cuộc tấn công miễn dịch đồng loài chống lại các mô biểu hiện kháng nguyên HLA khác biệt gây ra bệnh ghép-vật chủ (GVHD).

Các triệu chứng và dấu hiệu của GVHD liên quan đến truyền máu bao gồm sốt, phát ban, tiêu chảy, viêm gan, nổi hạch bạch huyết và giảm toàn bộ tế bào máu nghiêm trọng. Kết quả thường gây tử vong. GVHD liên quan đến truyền máu xảy ra thường xuyên nhất ở người nhận có khiếm khuyết miễn dịch, rối loạn tăng sinh lympho ác tính, khối u rắn đang được điều trị bằng hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch, điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch (đặc biệt là các chất tương tự purine như fludarabine) hoặc bệnh nhân lớn tuổi trải qua phẫu thuật tim. Nhiễm HIV đơn thuần không làm tăng nguy cơ. Việc sử dụng các sản phẩm máu giảm bạch cầu là không đủ để ngăn ngừa GVHD liên quan đến truyền máu. Biến chứng này có thể tránh được bằng cách chiếu xạ các sản phẩm máu (25 Gy hoặc hơn) để ngăn chặn sự tăng sinh tế bào lympho trong các sản phẩm máu được truyền cho những người nhận có nguy cơ cao mắc GVHD liên quan đến truyền máu.

» Tổn Thương Phổi Cấp Liên Quan Đến Truyền Máu

Tổn thương phổi cấp liên quan đến truyền máu (TRALI) xảy ra trong 1 trong 5000 đơn vị sản phẩm máu được truyền. TRALI được định nghĩa lâm sàng là phù phổi không do tim sau khi truyền máu mà không có giải thích khác. Bệnh nhân phẫu thuật và bệnh nặng được truyền máu dường như dễ bị nhất. Nó có liên quan đến kháng thể đồng loài trong thành phần huyết tương của người hiến gắn vào kháng nguyên bạch cầu của người nhận, bao gồm kháng nguyên HLA và các kháng nguyên đặc hiệu bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân khác (như kháng nguyên bạch cầu trung tính ở người [HNA]-1a, -1b, -2a và -3a). Trong 20% trường hợp, không xác định được kháng thể kháng bạch cầu, làm dấy lên lo ngại rằng các lipid hoạt tính sinh học hoặc các chất khác tích tụ trong khi chế phẩm máu được lưu trữ cũng có thể trung gian TRALI ở những người nhận dễ bị tổn thương. 10 đến 20% phụ nữ hiến máu và 1–5% nam giới hiến máu có kháng thể kháng bạch cầu trong huyết thanh của họ. Nguy cơ TRALI được giảm thông qua việc sử dụng người hiến huyết tương chỉ là nam giới, khi có thể. Không có điều trị cụ thể cho TRALI, chỉ có chăm sóc hỗ trợ.

TRUYỀN TIỂU CẦU

Truyền tiểu cầu được chỉ định trong các trường hợp giảm tiểu cầu do giảm sản xuất tiểu cầu. Chúng có ích trong giảm tiểu cầu miễn dịch khi có chảy máu hoạt động, nhưng sự thanh thải tiểu cầu được truyền nhanh chóng vì chúng tiếp xúc với các lực sinh lý bệnh tương tự như tiểu cầu nội sinh của người nhận. Nguy cơ chảy máu tăng khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 80.000/mcL (80 × 109/L) và nguy cơ chảy máu tự phát đe dọa tính mạng tăng khi số lượng tiểu cầu dưới 5000/mcL (5 × 109/L). Vì điều này, truyền tiểu cầu dự phòng thường được thực hiện ở các mức rất thấp này, thường khi dưới 10.000/mcL (10 × 109/L). Truyền tiểu cầu cũng được thực hiện trước các thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật ở bệnh nhân giảm tiểu cầu và mục tiêu thường là tăng số lượng tiểu cầu lên 50.000/mcL (50 × 109/L) hoặc hơn.

Tiểu cầu để truyền thường được lấy từ bộ sưu tập lọc máu từ một người hiến duy nhất (tương đương với tiểu cầu thu được từ sáu lần hiến máu toàn phần). Một đơn vị tiểu cầu từ một người hiến duy nhất sẽ làm tăng số lượng tiểu cầu thêm 50.000 đến 60.000 tiểu cầu trên mỗi mcL (50–60 × 109/L) ở người nhận chưa từng truyền máu mà không bị cường lách hoặc rối loạn tiêu thụ tiểu cầu đang diễn ra. Tiểu cầu được truyền thường tồn tại trong 2 hoặc 3 ngày. Đáp ứng truyền tiểu cầu có thể dưới mức tối ưu với mức tăng tiểu cầu kém và thời gian sống tiểu cầu ngắn. Điều này có thể do một số nguyên nhân, bao gồm sốt, nhiễm trùng huyết, cường lách, DIC, vóc dáng lớn, liều tiểu cầu thấp trong truyền máu hoặc tạo miễn dịch tiểu cầu (từ truyền máu trước đó, mang thai trước đó hoặc ghép tạng trước đó). Nhiều, nhưng không phải tất cả, dị kháng thể gây phá hủy tiểu cầu hướng vào kháng nguyên HLA. Bệnh nhân cần hỗ trợ truyền tiểu cầu trong thời gian dài nên được theo dõi để ghi nhận đáp ứng đầy đủ với truyền máu để có thể sử dụng sản phẩm phù hợp nhất. Nếu truyền tiểu cầu ngẫu nhiên tỏ ra không đầy đủ, thì bệnh nhân nên được phản ứng chéo với những người hiến tiềm năng có thể chứng minh là có khả năng cung cấp mức tăng tiểu cầu và thời gian sống tiểu cầu đầy đủ. Bệnh nhân cần truyền tiểu cầu liên tục và trở nên tạo miễn dịch có thể được hưởng lợi từ tiểu cầu phù hợp HLA có nguồn gốc từ người hiến tình nguyện hoặc thành viên gia đình.

Huyết tương tươi đông lạnh (FFP) có sẵn trong các đơn vị khoảng 200 mL. FFP chứa nồng độ bình thường của tất cả các yếu tố đông máu (khoảng 1 đơn vị/mL mỗi yếu tố). FFP được sử dụng để điều chỉnh thiếu hụt yếu tố đông máu (như trong bệnh gan) và để điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hoặc các bệnh lý vi mạch huyết khối khác. FFP cũng được sử dụng để điều chỉnh hoặc ngăn ngừa rối loạn đông máu ở bệnh nhân chấn thương nhận truyền máu hàng loạt hồng cầu cô đặc (PRBC). Tỷ lệ FFP:PRBC từ 1:2 trở lên có liên quan đến tỷ lệ sống sót được cải thiện ở bệnh nhân chấn thương nhận truyền máu hàng loạt, bất kể sự hiện diện của rối loạn đông máu. Một phác đồ truyền máu hàng loạt được khuyến cáo là 1:1:1 (1 đơn vị hồng cầu, 1 đơn vị FFP, 1 đơn vị tiểu cầu từ người hiến ngẫu nhiên).

Kết tủa lạnh (Cryoprecipitate) được tạo ra từ huyết tương tươi bằng cách làm lạnh huyết tương đến 4°C và thu thập kết tủa. Một đơn vị kết tủa lạnh có thể tích khoảng 15–20 mL và chứa khoảng 250 mg fibrinogen và từ 80 đến 100 đơn vị yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand. Kết tủa lạnh được sử dụng phổ biến nhất để bổ sung fibrinogen trong các trường hợp giảm fibrinogen máu mắc phải (ví dụ, DIC cấp) hoặc trong các trường hợp hiếm gặp của giảm fibrinogen máu bẩm sinh. Một đơn vị kết tủa lạnh sẽ làm tăng nồng độ fibrinogen khoảng 8 mg/dL (0,24 mcmol/L). Kết tủa lạnh đôi khi được sử dụng để tạm thời điều chỉnh rối loạn chức năng tiểu cầu về chất mắc phải liên quan đến bệnh thận.