Thiếu máu Case 1

Bệnh nhân A • Nữ • 48 tuổi • Mệt mỏi 2 tháng do thiếu máu. Chẩn đoán phân biệt thiếu máu là gì? Làm thế nào để xây dựng chẩn đoán phân biệt?

I. XÂY DỰNG CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT THIẾU MÁU

Khung tổ chức chẩn đoán phân biệt thiếu máu = kết hợp sinh lý bệnh + hình thái học

1. Ba cơ chế chung của thiếu máu

•    Mất máu cấp hoặc mạn tính

–    Mất máu mạn tính → thiếu sắt → giảm sinh HC

•    Giảm sinh hồng cầu từ tủy xương

•    Tăng hủy hồng cầu (tan máu)

Sau khi xác định cơ chế chung, bước tiếp theo là xác định nguyên nhân của giảm sinh hoặc tăng hủy. Chương này sẽ không thảo luận về cách tiếp cận mất máu cấp)

2. Khung phân loại THIẾU MÁU GIẢM SINH (theo MCV)

•    Thiếu sắt

•    Thiếu máu do viêm mạn tính (thường HC nhỏ hoặc chuẩn)

•    Bệnh thalassemia

•    Thiếu máu nguyên bào sắt (di truyền hoặc mắc phải)

–    Nguyên nhân mắc phải: ngộ độc chì, rượu, thiếu đồng, thuốc (isoniazid)

•    Ngộ độc chì

Thiếu máu nguyên bào khổng lồ (bất thường tổng hợp DNA; BC trung tính đa nhân quá phân thùy)

•    Thiếu vitamin B12

•    Thiếu folate

•    Thuốc kháng chuyển hóa: methotrexate, zidovudine

Thiếu máu KHÔNG phải nguyên bào khổng lồ (không có BC trung tính đa nhân quá phân thùy)

•    Nghiện rượu

•    Bệnh gan

•    Suy giáp

•    Thiếu máu do viêm

•    Thiếu sắt giai đoạn sớm

•    Thâm nhiễm tủy xương (u ác tính, u hạt)

•    Bất sản hồng cầu: thiếu máu bất sản, ức chế do parvovirus B19 hoặc thuốc

3. Khung phân loại THIẾU MÁU TAN MÁU (theo sinh lý bệnh)

•    Khiếm khuyết enzym: thiếu pyruvate kinase, G6PD

•    Bệnh huyết sắc tố: hồng cầu hình liềm

•    Bất thường màng HC: hồng cầu hình cầu

•    Cường lách (lách to tăng hoạt động)

•    Miễn dịch:

–    Tự miễn: IgG ấm, IgM lạnh, IgG lạnh

–    Do thuốc: tự miễn hoặc hapten

•    Tổn thương cơ học:

–    Va đập

–    Mạch lớn: cắt xén do van tim nhân tạo

–    Mạch nhỏ: DIC, TTP, HUS

•    Nhiễm trùng: sốt rét

•    Độc tố: nọc rắn, thuốc nhuộm anilin

•    Hemoglobin niệu kịch phát về đêm (PNH)

 

 

II. BỆNH SỬ & KHÁM THỰC THỂ — BỆNH NHÂN A

1. Hỏi bệnh & Khám thực thể

Bệnh nhân A, nữ 48 tuổi, da trắng. Tiền sử: béo phì, trào ngược, trầm cảm, hen phế quản, viêm khớp.

Triệu chứng hiện tại:

•    Mệt mỏi tiến triển 2 tháng, chán nản

•    Không: đau ngực, ho, sốt, sụt cân, phù

•    Tiêu hóa: chán ăn, trào ngược; KHÔNG: nôn, phân đen, chảy máu trực tràng

•    Kinh nguyệt đều, đôi khi lượng nhiều (cường kinh)

Thuốc đang dùng:

•    Ranitidine, Sertraline, Tramadol, Cetirizine, Fluticasone (ống hít)

Khám thực thể:

•    Cảm xúc trầm cảm; Phổi thông thoáng; Tim bình thường

•    Bụng không đau; Soi cầu phân âm tính (guaiac âm); Không phù; Không thiếu sắc

2. Độ tin cậy của hỏi bệnh & khám thực thể

•    Mệt mỏi: thường gặp nhưng KHÔNG đặc hiệu

•    Khó thở khi gắng sức

•    Đau ngực khi gắng sức: thường ở BN có bệnh ĐMV nền hoặc thiếu máu nặng

•    Hồi hộp / nhịp tim nhanh

•    Phù: do giảm lưu lượng máu thận → hoạt hóa TK-thể dịch → giữ muối nước

–    Lưu ý: Khác với CHF (cung lượng tim thấp), trong thiếu máu cung lượng tim thường cao

•    Thiếu máu nhẹ thường KHÔNG có triệu chứng

Dấu hiệu	LR+	Ý nghĩa
Thiếu sắc viền kết mạc	16,7	Gợi ý mạnh bệnh nhân bị thiếu máu; vắng mặt không loại trừ
Thiếu sắc nếp gấp lòng bàn tay	7,9	Hữu ích
Thiếu sắc mặt, giường móng tay	< 5	Ít hữu ích

Không có dấu hiệu thực thể nào có thể loại trừ hoàn toàn tình trạng thiếu máu. 

Độ nhạy và độ đặc hiệu chung của việc khám lâm sàng trong chẩn đoán thiếu máu là khoảng 70%.

Kết quả xét nghiệm ban đầu của bà A cho thấy: bạch cầu (WBC) 7.100/mcL, hồng cầu (RBC) 3,6 triệu/mcL, hemoglobin (Hgb) 6,7 g/dL, hematocrit (Hct) 23,3% và thể tích hồng cầu trung bình (MCV) 76 µm³. Công thức máu toàn bộ (CBC) cách đây 6 tháng ghi nhận Hgb 12 g/dL, Hct 36% và MCV 82 µm³

III. ƯU TIÊN CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Bước đầu tiên là xác định cơ chế gây thiếu máu của bà A. Bà A không có triệu chứng hoặc dấu hiệu của mất máu cấp. Bà có một số triệu chứng then chốt gợi ý các bệnh lý liên quan đến mất máu mạn tính: trào ngược (có thể gây viêm thực quản) và thỉnh thoảng rong kinh. Tuy nhiên, chỉ dựa vào bệnh sử thì không thể phân biệt giữa giảm sản xuất hồng cầu và tan máu. Mặc dù sự thay đổi trong công thức máu (CBC) cho thấy có một quá trình bệnh lý mới đang diễn ra, nhưng cũng không giúp phân biệt hai cơ chế này.

Luôn xem lại các kết quả CBC trước đây để xác định thiếu máu là mới xuất hiện, đã có từ trước hay đang tiến triển.

Xét nghiệm tốt nhất để phân biệt giảm sản xuất hồng cầu với tan máu là số lượng hồng cầu lưới (reticulocyte count):

A. Số lượng hồng cầu lưới thấp hoặc bình thường gặp trong thiếu máu do giảm sản xuất.

B. Số lượng hồng cầu lưới tăng cao xảy ra khi tủy xương đáp ứng bình thường với mất máu, tan máu, hoặc sau khi bổ sung sắt, vitamin B12 hoặc folate.

C. Các chỉ số hồng cầu lưới bao gồm:

1. Tỷ lệ hồng cầu lưới: là phần trăm hồng cầu lưu hành là hồng cầu lưới (bình thường 0,5–1,5%).
2. Số lượng tuyệt đối hồng cầu lưới: là số lượng hồng cầu lưới thực sự đang lưu hành, bình thường 25.000–75.000/mcL (tính bằng cách nhân tỷ lệ hồng cầu lưới với tổng số hồng cầu).
3. Chỉ số sản xuất hồng cầu lưới (RPI – Reticulocyte Production Index):
   a. Điều chỉnh tỷ lệ hồng cầu lưới theo mức độ thiếu máu và theo thời gian trưởng thành kéo dài của hồng cầu lưới trong máu ngoại vi khi có thiếu máu.
   (1) Bình thường, 3–3,5 ngày đầu của quá trình trưởng thành hồng cầu lưới diễn ra trong tủy xương và 24 giờ cuối ở máu ngoại vi.
   (2) Khi tủy xương bị kích thích, hồng cầu lưới được phóng thích sớm, dẫn đến thời gian trưởng thành trong máu ngoại vi dài hơn và số lượng hồng cầu lưới hiện diện tại một thời điểm tăng lên.
   (3) Với Hct 25%, thời gian trưởng thành ở máu ngoại vi là 2 ngày; với Hct 15% là 2,5 ngày; trong tính toán RPI thường dùng giá trị 2.
   b.RPI = (Reticulocyte % × Hct bệnh nhân / 45) / Thời gian trưởng thành ngoại vi (ngày)
   c. Giá trị RPI bình thường khoảng 1,0; RPI ≥ 2,0 cho thấy đáp ứng tủy xương đầy đủ.

III. THIẾU MÁU GIẢM SINH — ƯU TIÊN HÓA CHẨN ĐOÁN

Số lượng HC lưới: 1,5% → Tuyệt đối 54.000/mcL → chỉ số HCL RPI = 0,39 → Xác nhận THIẾU MÁU GIẢM SINH

Bây giờ bạn đã xác định bệnh nhân A bị thiếu máu giảm sinh, giả thuyết hàng đầu là gì, các chẩn đoán phân biệt tích cực (active alternatives) là gì và có chẩn đoán không được bỏ lỡ (must-not-miss) nào không? Dựa trên chẩn đoán phân biệt này, nên chỉ định xét nghiệm gì?

MCV = 76 fL → Hướng đến thiếu máu hồng cầu nhỏ.

Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhớ là MCV không đặc hiệu và không nên được sử dụng để khẳng định hoặc loại trừ một nguyên nhân cụ thể thiếu máu.

A. Trong một nghiên cứu, MCV bình thường được tìm thấy ở 50% bệnh nhân có bất thường vitamin B12, folate hoặc xét nghiệm sắt trong huyết thanh.

1. 5% bệnh nhân thiếu sắt có MCV cao.
2. 12% bệnh nhân thiếu B12 hoặc folate có MCV thấp.

B. Còn các chỉ số khác của công thức máu toàn bộ (CBC)? Các chỉ số khác có giúp ích không?

1. Các chỉ số hồng cầu khác (MCH và MCHC) có xu hướng thay đổi cùng với MCV và không đặc hiệu cũng như không nhạy.
2. Chiều rộng phân bố hồng cầu (RDW) cũng không nhạy hay đặc hiệu trong việc xác định nguyên nhân thiếu máu. 

 

Mặc dù có lưu ý này về MCV, ở bệnh nhân thiếu máu hồng cầu nhỏ kèm triệu chứng gợi ý có thể mất máu mạn tính, thiếu sắt là nguyên nhân có khả năng cao nhất, với xác suất trước xét nghiệm là 80%. Do đó, giả thuyết hàng đầu cho bệnh nhân A là thiếu máu do thiếu sắt.

Thiếu máu do viêm, do tính chất thường gặp, là chẩn đoán phân biệt tích cực tốt nhất; để chẩn đoán này, cần nhớ rằng bệnh nhân phải có tình trạng viêm được biết là gây thiếu máu.

Thiếu máu nguyên bào sắt và phơi nhiễm chì là các giả thuyết khác, và thalassemia đơn thuần (isolated thalassemia) được loại trừ do công thức máu toàn bộ gần đây bình thường. Vì MCV thiếu đặc hiệu, nguyên nhân của thiếu máu hồng cầu chuẩn và hồng cầu to cũng cần được lưu ý như các giả thuyết khác.

Bảng 6–1: Chẩn đoán phân biệt cho Bệnh nhân A

Giả thuyết chẩn đoán	Dấu hiệu lâm sàng	Xét nghiệm quan trọng
🏆  GIẢ THUYẾT HÀNG ĐẦU
Thiếu sắt	• Chứng ăn dị vật (pica) • Mất máu:   – Cường kinh   – Đại tiện phân đen / ra máu   – Dùng NSAID	Ferritin huyết thanh
⚡  CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT TÍCH CỰC — Thường gặp nhất
Thiếu máu do viêm mạn tính	• Tiền sử bệnh thận, bệnh gan • Viêm nhiễm, nhiễm trùng	Sắt, TIBC, ferritin Creatinine, transaminase ESR, CRP
🔹  CÁC GIẢ THUYẾT KHÁC
Thalassemia	• Nền tảng dân tộc	Điện di huyết sắc tố, xét nghiệm DNA
Ngộ độc chì	• Tiếp xúc với chì	Nồng độ chì
Thiếu vitamin B12	• Chế độ ăn • Các bệnh tự miễn • Triệu chứng thần kinh	Nồng độ B12
Thiếu folate	• Có thai • Thiếu máu HC liềm • Nghiện rượu	Nồng độ folate

 

IV. GIẢ THUYẾT HÀNG ĐẦU: THIẾU MÁU DO THIẾU SẮT

1. Biểu hiện lâm sàng

•    Biểu hiện kinh điển: phụ nữ trẻ đang kinh nguyệt, mệt mỏi, thèm ăn đá (pica – ăn những thứ không có dinh dưỡng). Các biểu hiện điển hình bao gồm mệt mỏi, khó thở và đôi khi phù.

•    Tiến triển của CBC theo mức độ thiếu sắt:

–    Rất sớm: CBC bình thường

–    Nhẹ: Hgb 9–12 g/dL; HC bình sắc hoặc hơi nhược sắc

–    Tiến triển: Hgb giảm thêm; HC nhược sắc, hồng cầu nhỏ

2. Nguyên nhân thiếu sắt

•    Mất máu (phổ biến nhất): kinh nguyệt, đường tiêu hóa

•    Ăn uống không đủ:

–    Nam: cần 1 mg/ngày (ăn 15 mg, hấp thu 6%)

–    Nữ: cần 1,4 mg/ngày (ăn 11 mg, hấp thu 12%)

–    Sắt từ thịt có sinh khả dụng cao hơn từ rau củ

•    Kém hấp thu: cắt dạ dày, phẫu thuật bariatric, celiac, IBD

•    Nhu cầu tăng: thai kỳ, trẻ nhũ nhi, vị thành niên, liệu pháp EPO

3. Chẩn đoán dựa trên bằng chứng

•    Tiêu chuẩn vàng: sinh thiết tủy xương (tìm mất sắt dự trữ)

•    Xét nghiệm huyết thanh tốt nhất: FERRITIN HUYẾT THANH

Xét nghiệm	LR	Ý nghĩa
Ferritin < 15 ng/mL	LR+ = 51	Khẳng định (rule in) thiếu sắt
Ferritin < 32 ng/mL	LR+ = 25,5	Khẳng định thiếu sắt
Ferritin > 100 ng/mL	LR– = 0,08	Giảm đáng kể khả năng thiếu sắt (dân số chung)
Độ bão hòa transferrin ≤ 5%	LR+ = 10,46	Xét nghiệm tốt nhất sau ferritin

 

1. Tuy nhiên, vì ferritin là một chất phản ứng giai đoạn cấp tăng lên trong tình trạng viêm, việc giải thích nó khi có các bệnh lý đó rất khó khăn.
   a. Có một phạm vi rộng các LR được báo cáo, nhiều nghiên cứu cho thấy ferritin không hữu ích trong chẩn đoán thiếu sắt khi có bệnh mạn tính.
   b. Ngưỡng ferritin huyết thanh gợi ý thiếu sắt có lẽ cao hơn nhiều ở bệnh nhân có bệnh mạn tính, nhưng ngưỡng có thể thay đổi tùy theo bệnh lý nền.
2. Do đó, không thể sử dụng nồng độ ferritin để hoàn toàn khẳng định hoặc loại trừ thiếu máu do thiếu sắt ở bệnh nhân có bệnh viêm mạn tính.

C. Các xét nghiệm khác

1. MCV, độ bão hòa transferrin (Fe/TIBC), protoporphyrin hồng cầu, ferritin hồng cầu và RDW đều kém nhạy và kém đặc hiệu hơn ferritin.
2. Xét nghiệm tốt nhất trong số này là độ bão hòa transferrin ≤ 5%, với LR+ = 10,46.

Ở bệnh nhân không có bệnh viêm mạn tính, ferritin huyết thanh là xét nghiệm đơn lẻ tốt nhất để chẩn đoán thiếu máu do thiếu sắt.

4. Điều trị thiếu sắt

•    Bổ sung sắt đường uống: ferrous sulfate 325 mg × 3 lần/ngày

•    Sắt TM: khi kém hấp thu hoặc không dung nạp sắt uống

•    Truyền máu: chỉ khi tụt HA, đang chảy máu, đau thắt ngực/chóng mặt/ngất/khó thở nặng

•    Tác dụng phụ tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, táo bón → giảm bằng cách uống cùng thức ăn, tăng liều từ từ (1→3 viên/ngày trong 1–2 tuần)

•    Theo dõi: HC lưới tăng sau 7–10 ngày; Hgb/Hct tăng sau 30 ngày

•    Khoảng thời gian: bổ sung 6 tháng để phục hồi dự trữ sắt

V. TIẾN HÀNH & GIẢI QUYẾT CA BỆNH (Giai đoạn 1)

Vì bệnh nhân A không có bất kỳ bệnh viêm, mạn tính nào, xét nghiệm hữu ích nhất lúc này là ferritin huyết thanh. Xét nghiệm sắt huyết thanh và TIBC thường được chỉ định đồng thời nhưng không cần thiết ở thời điểm này.

Bạn xem xét lại bệnh sử, tìm kiếm triệu chứng chảy máu hoặc bệnh mạn tính. Cô không có bệnh thận hoặc gan và không có triệu chứng nhiễm trùng. Nền tảng dân tộc của cô là người Scandinavia, khiến bệnh thalassemia ít có khả năng xảy ra

Xét nghiệm chỉ định: Ferritin huyết thanh → Kết quả: 5 ng/mL

Xác suất trước xét nghiệm 80% × LR+ = 51 → Chắc chắn thiếu sắt!

Không cần xét nghiệm các nguyên nhân thiếu máu khác, nhưng cần xác định tại sao cô ấy bị thiếu sắt.

Thiếu sắt hầu như luôn do mất máu mạn tính và hiếm khi do ăn uống không đủ hoặc kém hấp thu sắt; mất máu do kinh nguyệt và đường tiêu hóa là những nguồn phổ biến nhất. Vì mất máu đường tiêu hóa có thể không biểu hiện rõ (occult), nhiều bệnh nhân cần đánh giá đường tiêu hóa.

Ai cần đánh giá đường tiêu hóa?

•    TẤT CẢ nam giới

•    TẤT CẢ phụ nữ KHÔNG cường kinh

•    Phụ nữ > 50 tuổi (dù có cường kinh)

•    Phụ nữ < 50 tuổi + cường kinh: KHÔNG cần đánh giá đường tiêu hóa thêm TRỪ KHI có triệu chứng tiêu hóa hoặc tiền sử gia đình ung thư đại trực tràng sớm hoặc polyp tuyến.

•    Luôn hỏi kỹ triệu chứng TH tối thiểu ở phụ nữ trẻ vì bệnh celiac thường gây thiếu sắt do kém hấp thu, và các triệu chứng có thể dễ bị quy cho hội chứng ruột kích thích (IBS).

Nên làm xét nghiệm tiêu hóa nào trước?

•    Không triệu chứng / triệu chứng tiêu hóa dưới → Nội soi đại tràng trước

•    Triệu chứng tiêu hóa trên → EGD (nội soi dạ dày-tá tràng) trước

•    Nếu xét nghiệm đầu âm tính → BẮT BUỘC làm xét nghiệm còn lại

•    Chẩn đoán hình ảnh ruột non hiếm khi tìm thấy tổn thương quan trọng ở bệnh nhân có nội soi trên và dưới bình thường và thường có thể bỏ qua. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có bằng chứng chảy máu dai dẳng hoặc tái phát, chẩn đoán hình ảnh ruột non được chỉ định. Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được thảo luận trong Chương 17, Chảy máu tiêu hóa.

•    Đôi khi lâm sàng phân vân liệu có cần nội soi đại tràng khi nội soi dạ dày-tá tràng cho thấy ổ chảy máu xác định hay không. Tìm thấy tổn thương đại tràng trong các trường hợp này là hiếm, và có thể dành nội soi đại tràng cho bệnh nhân có triệu chứng hoặc những người cần tầm soát ung thư đại trực tràng định kỳ.

 Từ bệnh sử của bệnh nhân A, không rõ liệu cường kinh có đủ để gây ra mức độ thiếu máu do thiếu sắt này không. Ngoài ra, cô có triệu chứng tiêu hóa trên là chán ăn và trào ngược. Do đó, bạn chỉ định nội soi dạ dày-tá tràng (EGD) cho thấy viêm thực quản trào ngược nặng và cũng có viêm dạ dày. Hỏi bệnh sử thêm cho thấy cô đã sử dụng vài trăm miligam ibuprofen mỗi ngày trong vài tuần do bị căng cơ lưng. Viêm thực quản và viêm dạ dày nặng đủ để giải thích cho tình trạng thiếu máu của cô, và cô không có triệu chứng tiêu hóa dưới hoặc tiền sử gia đình bị ung thư đại trực tràng. Việc chẩn đoán được hoàn tất.

Theo dõi bệnh nhân A

•    Ngừng ibuprofen; thay H2 blocker bằng PPI; điều trị sắt 6 tháng. Cô cảm thấy khỏe

CBC theo dõi: Hgb 13 g/dL • Hct 39% • MCV tăng lên 122 fL → Phát hiện tình trạng MỚI!

Tại thời điểm này, giả thuyết hàng đầu là gì, các chẩn đoán phân biệt tích cực là gì, và có chẩn đoán không được bỏ lỡ nào không? Dựa trên chẩn đoán phân biệt này, nên chỉ định xét nghiệm gì?

VI. THEO DÕI: HỒNG CẦU TO (MCV = 122 fL)

Tiếp cận hồng cầu to đơn thuần giống như tiếp cận thiếu máu hồng cầu to. MCV càng cao → khả năng thiếu vitamin càng lớn:

•    MCV 115–129 fL → Xác suất thiếu vitamin ≈ 50%

•    MCV > 130 fL → Gần như chắc chắn thiếu vitamin

Vì thiếu B12 thường gặp hơn thiếu folate ở những người khỏe mạnh khác, đây là giả thuyết hàng đầu, với thiếu folate là chẩn đoán phân biệt tích cực. Sử dụng thuốc kháng chuyển hóa đã được loại trừ qua hỏi bệnh. Cần xem xét đến các nguyên nhân của thiếu máu không phải nguyên bào khổng lồ. Suy giáp sẽ là giả thuyết khác có khả năng cao nhất, với bệnh gan và nghiện rượu ít khả năng hơn dựa trên việc cô không có tiền sử mắc bệnh nào trong số này. Bảng 6–2 liệt kê chẩn đoán phân biệt.

Bảng 6–2: Chẩn đoán phân biệt giai đoạn theo dõi

Giả thuyết chẩn đoán	Dấu hiệu lâm sàng	Xét nghiệm quan trọng
🏆  GIẢ THUYẾT HÀNG ĐẦU
Thiếu vitamin B12	• Chế độ ăn thuần chay • Các bệnh tự miễn khác • Người cao tuổi • Triệu chứng thần kinh	Nồng độ B12 Nồng độ Homocysteine Nồng độ MMA
⚡  CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT TÍCH CỰC — Thường gặp nhất & Không được bỏ lỡ
Thiếu folate	• Nghiện rượu • Đói kém dinh dưỡng • Có thai • Thiếu máu HC hình liềm	Folate huyết thanh Folate hồng cầu Homocysteine
🔹  GIẢ THUYẾT KHÁC
Suy giáp	• Táo bón, tăng cân • Mệt mỏi • Không chịu được lạnh	TSH Chỉ số thyroxin tự do

 

VII. GIẢ THUYẾT HÀNG ĐẦU: THIẾU VITAMIN B12

1. Biểu hiện lâm sàng

•    Kinh điển: phụ nữ lớn tuổi, thiếu máu rõ rệt + triệu chứng thần kinh (dị cảm, mất cảm giác rung/tư thế, mất điều hòa, sa sút trí tuệ)

•    Phải mất nhiều năm mới phát triển thiếu hụt (dự trữ gan lớn)

•    Thiếu máu và hồng cầu to không phải lúc nào cũng có mặt

–    Trong một nghiên cứu, 28% bệnh nhân có triệu chứng thần kinh do thiếu B12 không bị thiếu máu hoặc hồng cầu to.

–    Các đặc điểm lâm sàng trong một nghiên cứu:

      33% da trắng, 41% da đen, 25% người Latinh

      28% không thiếu máu; 17% MCV bình thường

      17% giảm BC; 35% giảm TC; 12,5% pancytopenia

      36% có triệu chứng tâm thần kinh

      Công thức máu toàn bộ có thể bình thường trong thiếu B12

2. Sinh lý hấp thu B12

•    B12 trong thức ăn → giải phóng bởi acid pepsin ở dạ dày

•    Yếu tố nội tại (tế bào thành thân/đáy vị) → không gắn B12 đến khi đến hỗng tràng

•    Phức hợp B12 – yếu tố nội tại → gắn receptor ở hồi tràng cuối → hấp thu

3. Nguyên nhân thiếu B12

•    Kém hấp thu cobalamin từ thức ăn (phổ biến nhất):

–    Do suy giảm tiêu hóa acid pepsin → B12 không giải phóng khỏi protein

–    Nguyên nhân: viêm dạ dày teo, achlorhydria (H. pylori mạn, phẫu thuật dạ dày, ức chế acid kéo dài)

•    Thiếu yếu tố nội tại:

–    Cắt dạ dày toàn bộ (100%) hoặc một phần (5% bị thiếu B12)

–    Thiếu máu ác tính (PA): teo dạ dày qua trung gian miễn dịch → mất TB thành → giảm yếu tố nội tại

–    PA hiếm < 30 tuổi; thường gặp > 50 tuổi; 25% có tiền sử gia đình PA; 10% có bệnh giáp tự miễn

•    Kém hấp thu ở hồi tràng cuối:

–    Cắt/làm cầu nối hồi tràng; Tropical sprue; Bệnh Crohn; Hội chứng quai mù

•    Thiếu hụt chế độ ăn: hiếm, chỉ ở người ăn thuần chay

•    Thuốc: metformin, colchicine, ethanol, neomycin

4. Chẩn đoán B12 — Thuật toán

Nồng độ B12	Hành động / Giải thích
< 100 pg/mL	→ Có thiếu hụt B12
100 – 300 pg/mL	→ Kiểm tra MMA và Homocysteine (xem bên dưới)
Cả 2 bình thường	→ Thiếu hụt khó xảy ra
Cả 2 tăng	→ Có thiếu hụt
Chỉ MMA tăng	→ Có thiếu hụt
Chỉ Homocysteine tăng	→ Có thể thiếu hụt
> 300 pg/mL	→ Thiếu hụt khó xảy ra

 A. Xác định bệnh nhân có thiếu B12 hay không phức tạp hơn vẻ ngoài của nó.

1.         Nồng độ B12 có thể giảm giả tạo trong thiếu folate, thai kỳ và sử dụng thuốc tránh thai.

2.         Nồng độ B12 có thể bình thường giả tạo trong rối loạn tăng sinh tủy, bệnh gan và hội chứng tăng sinh vi khuẩn.

3.         Độ nhạy và độ đặc hiệu của nồng độ B12 đối với tình trạng thiếu hụt thực sự chưa được xác định rõ; độ nhạy ước tính 95% và độ đặc hiệu 85%.

B. B12 là một đồng yếu tố trong chuyển hóa homocysteine thành methionine, và methylmalonyl CoA (MMA) thành succinyl CoA.

1.         Do đó, trong thiếu B12, nồng độ homocysteine và MMA tăng.

2.         Vậy, một cách khác để chẩn đoán thiếu B12 là đo nồng độ homocysteine và MMA.

a. Ngoài thiếu B12, MMA có thể tăng trong suy thận và giảm thể tích máu.

b. Homocysteine có thể tăng trong thiếu folate hoặc pyridoxine, suy thận, giảm thể tích máu và suy giáp.

c. Độ nhạy của MMA để chẩn đoán thiếu B12 dao động từ 86% đến 98%. Độ nhạy của homocysteine dao động từ 85% đến 96%. MMA tăng có độ đặc hiệu cao cho thiếu B12 trong trường hợp không có suy thận; homocysteine tăng ít đặc hiệu hơn.

C. Đáp ứng với điều trị là một cách khác để xác định tình trạng thiếu B12.

1.   MMA và homocysteine trở về bình thường sau 7–14 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị thay thế.

2.   Hình 6–2 cho thấy đáp ứng với một mũi tiêm bắp 100 mcg cobalamin vào ngày 0 ở bệnh nhân PA.

5. Điều trị thiếu B12

•    Cobalamin tiêm bắp 1.000 mcg/tuần × 6–8 tuần → sau đó hàng tháng suốt đời

•    Cobalamin uống 1.000–2.000 mcg/ngày (hấp thu qua cơ chế không phụ thuộc yếu tố nội tại, kém hiệu quả hơn; theo dõi tuân thủ)

•    Dạng dưới lưỡi và xịt mũi có sẵn nhưng ít bằng chứng

•    BN thiếu hụt do chế độ ăn hoặc kém hấp thu cobalamin từ thức ăn: có thể dùng liều uống thấp hơn

 

•    Nồng độ B12 của bệnh nhân A là 21 pg/mL, với folate huyết thanh là 8,0 ng/mL.

•    Bạn đã vượt qua ngưỡng chẩn đoán cho giả thuyết hàng đầu là thiếu B12 chưa? Bạn đã loại trừ được các chẩn đoán phân biệt tích cực chưa? Có cần làm thêm xét nghiệm nào khác để loại trừ các chẩn đoán thay thế không

VIII. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT TÍCH CỰC: THIẾU FOLATE

1. Biểu hiện & Đặc điểm

•    Kinh điển: BN nghiện rượu, suy dinh dưỡng, thiếu máu

•    Thiếu máu và HC to thường gặp nhất; triệu chứng TK hiếm

•    Phổ biến nhất do: ăn uống không đủ (đặc biệt nghiện rượu) hoặc nhu cầu tăng (thai kỳ, tan máu mạn, bạch cầu)

•    Hấp thu ở hỗng tràng → kém hấp thu hiếm nếu không có hội chứng ruột ngắn hoặc SXVK

•    Thuốc gây thiếu folate: methotrexate, phenytoin, sulfasalazine, rượu

•    Cùng với B12, folate là đồng yếu tố Homocysteine→Methionine → thiếu folate cũng làm Homocysteine ↑

2. Chẩn đoán

•    Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm folate huyết thanh để chẩn đoán thiếu folate chưa rõ ràng

•    Folate huyết thanh: có thể giảm trong vài ngày khi hạn chế folate/uống rượu (dù dự trữ mô bình thường); tăng sau khi ăn

•    Folate hồng cầu: phản ánh tình trạng folate 3 tháng qua; tương quan chặt hơn với thay đổi nguyên bào khổng lồ (nhưng nhạy và đặc hiệu ~70%)

•    Homocysteine: nhạy ~80% cho thiếu folate

•    Đáp ứng điều trị: có giá trị chẩn đoán

3. Điều trị

•    Thiếu cấp tính: acid folic 1 mg/ngày × 1–4 tháng (đến khi hồi phục huyết học)

•    Nhu cầu tăng mạn tính (HC liềm…): acid folic 1 mg/ngày vô thời hạn

•    Cố gắng thụ thai: 800 mcg/ngày hoặc vitamin tổng hợp thai kỳ (chứa 1 mg folic)

•    Phụ nữ mang thai: vitamin tổng hợp thai kỳ

IX. TIẾN HÀNH & GIẢI QUYẾT CA BỆNH (Giai đoạn 2)

Kết quả xét nghiệm: B12 = 21 pg/mL  |  Folate huyết thanh = 8,0 ng/mL (bình thường)

•    B12 < 100 pg/mL → Chẩn đoán thiếu B12

•    Folate bình thường + không có yếu tố nguy cơ → Loại trừ thiếu folate

Xác định nguồn kém hấp thu B12

•    Kém hấp thu ở dạ dày: cắt dạ dày / phẫu thuật bắc cầu → hoặc kháng thể kháng yếu tố nội tại (+)

–    Kháng thể kháng yếu tố nội tại: gặp ở 50–80% BN PA → (+) = KHẲNG ĐỊNH PA; (–) = không loại trừ PA

–    Kháng thể kháng tế bào thành: gặp ở 85% BN PA, nhưng cũng gặp ở BN bệnh nội tiết tự miễn khác và 10% người bình thường → (+) không khẳng định PA

•    Kém hấp thu ở hồi tràng: bệnh ruột non (Crohn, tropical sprue...)

 

Điều trị: tiêm B12 → CBC theo dõi sau 4 tháng hoàn toàn bình thường ✓

 - Tại sao viêm mạn tính gây thiếu máu: 

Các nguyên nhân gây viêm mạn tính: 

+ Nhiễm trùng dai dẳng: do các vi sinh vật khó tiêu diệt như vi khuẩn lao, nấm, ký sinh trùng.

+ Bệnh lý liên quan tự miễn: viêm khớp dạng thấp,... hoặc do ung thư

+ Tiếp xúc độc chất kéo dài hoặc cũng gặp trong viêm do xơ vữa động mạch.

Khi viêm mạn tính xảy ra, các tế bào đại thực bào, lympho sẽ tiết ra các cytokine, nổi bật là IL-6.

IL-6 kích thích gan tăng SX hepcidin. Hepcidin gắn vào protein feroportin (kênh vận chuyển Fe từ nội bào ra ngoại bào có ở biểu mô ruột và đại thực bào) khiến cho protein này bị phá hủy -> Fe bị nhốt lại trong các loại tế bào này. => Fe huyết thanh giảm, Fe dự trữ bình thường. (Là cơ chế chủ yếu).

Các cytokine viêm cũng ức chế tủy xương SX nguyên hồng cầu ở tủy xương.

Giảm đáp ứng với Erythrompoietin: do các cytokine viêm làm thận giảm nhạy với oxy -> tức là ngưỡng oxy phải thấp nhiều hơn mức ngưỡng thì mới kích thích được thận SX erythroipoietin.