CÁC ĐIỂM CHÍNH
CÁC ĐIỂM CHÍNH
Chylomicron là các lipoprotein giàu triglycerid được tổng hợp ở ruột. Trong tuần hoàn, triglycerid được loại bỏ bởi lipoprotein lipase (LPL) dẫn đến hình thành các hạt chylomicron tồn dư được gan hấp thu.
Các hạt lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) là các lipoprotein giàu triglycerid được tổng hợp ở gan. Trong tuần hoàn, triglycerid được loại bỏ bởi LPL dẫn đến hình thành các hạt VLDL tồn dư (lipoprotein tỷ trọng trung gian) có thể được gan hấp thu hoặc chuyển hóa thêm thành lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL).
Nồng độ cholesterol LDL trong huyết tương chủ yếu được xác định bởi hoạt động của thụ thể LDL ở gan, yếu tố điều hòa cả quá trình sản xuất và thanh thải LDL.
Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) là các hạt giàu cholesterol và phospholipid, đóng vai trò trung gian vận chuyển cholesterol và các hợp chất khác từ mô ngoại vi đến gan (tức là vận chuyển cholesterol ngược), đây là một trong nhiều cơ chế tiềm năng mà qua đó HDL có thể chống xơ vữa động mạch.
Các hạt chylomicron tồn dư, VLDL, VLDL tồn dư, LDL và lipoprotein (a) là các hạt gây xơ vữa động mạch trong khi HDL là hạt chống xơ vữa động mạch.
GIỚI THIỆU
GIỚI THIỆU
Lipid không hòa tan trong nước, do đó cholesterol và triglycerid cần được vận chuyển kết hợp với protein (tức là lipoprotein) trong máu. Lipoprotein đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển lipid từ thức ăn từ ruột non đến gan, cơ và mô mỡ, vận chuyển lipid từ gan đến các mô ngoại vi, và vận chuyển cholesterol từ mô ngoại vi đến gan và ruột (tức là vận chuyển cholesterol ngược). Lipoprotein có thể có các chức năng bổ sung và các nghiên cứu cho thấy chúng có thể đóng vai trò bảo vệ khỏi bệnh tật. Ví dụ, lipoprotein liên kết với endotoxin (LPS) từ vi khuẩn gram âm và axit lipoteichoic từ vi khuẩn gram dương, qua đó làm giảm tác dụng độc hại của chúng. Ngoài ra, apolipoprotein L1, liên kết với các hạt HDL, có hoạt tính ly giải chống lại Ký sinh trùng Trypanosoma brucei và lipoprotein có thể trung hòa virus.²,³ Do đó, mặc dù bài viết này sẽ tập trung vào các đặc tính vận chuyển của lipoprotein, người đọc cần nhận ra rằng lipoprotein có thể có những chức năng quan trọng khác.
CẤU TRÚC LIPOPROTEIN
Bề mặt của lipoprotein là một màng ưa nước bao gồm phospholipid, cholesterol tự do và apolipoprotein, bao quanh một lõi kỵ nước ở trung tâm chứa các lipid không phân cực, chủ yếu là cholesteryl ester và triglycerid (Hình 1).⁴ Các hạt lipoprotein được chia thành 7 lớp dựa trên kích thước, thành phần apolipoprotein và thành phần lipid (Hình 2, Bảng 1)."
CÁC HẠT LIPOPROTEIN CHỐNG XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
Các hạt Lipoprotein tỷ trọng cao
Các hạt lipoprotein tỷ trọng cao giàu cholesterol và phospholipid, và các apolipoprotein A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III và E liên kết với các hạt HDL.⁵,⁶ Protein cấu trúc lõi là Apo A-I và mỗi hạt HDL có thể chứa nhiều protein Apo A-I. Ngoài ra, sử dụng phương pháp khối phổ, các protein liên quan đến ức chế proteinase, kích hoạt bổ thể và đáp ứng pha cấp tính đã được phát hiện liên kết với các hạt HDL.⁷ Các hạt HDL có thể được phân loại dựa trên tỷ trọng, kích thước, điện tích và thành phần apolipoprotein, và rất không đồng nhất (Bảng 2). Các hạt HDL làm trung gian vận chuyển cholesterol và các hợp chất khác từ mô ngoại vi đến gan (tức là vận chuyển cholesterol ngược), đây là một trong nhiều cơ chế tiềm năng mà qua đó HDL có thể chống xơ vữa động mạch. Ngoài ra, các hạt HDL còn có các đặc tính chống oxy hóa, chống viêm, chống huyết khối và chống apoptosis, cũng có thể góp phần vào khả năng ngăn ngừa xơ vữa động mạch của chúng.
===== Trang 2 =====
[Nội dung trang 2 bị lỗi định dạng, có thể là do vấn đề kỹ thuật khi quét. Phần lớn nội dung là các số lặp lại và có vẻ không phải văn bản y học hoàn chỉnh. Bỏ qua để chuyển sang nội dung trang 3 có ý nghĩa.]
===== Trang 3 =====
Hình 2. Các loại lipoprotein. (Nguồn: Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.)
Bảng 1 Các lớp lipoprotein
(Nguồn: Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-)
===== Trang 4 =====
440 Feingold
Bảng 2
Phân loại HDL
(Nguồn: Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferriere B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.)
CÁC HẠT LIPOPROTEIN GÂY XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
Hạt Chylomicron
Chylomicron là các hạt lớn giàu triglycerid được tiết ra bởi ruột non, đóng vai trò chính trong vận chuyển triglycerid và cholesterol từ thức ăn đến các mô ngoại vi và gan. Mỗi hạt chylomicron chứa một phân tử Apo B-48, là protein cấu trúc lõi. Ngoài ra, các hạt chylomicron cũng chứa A-I, A-II, A-IV, A-V, B-48, C-II, C-III và E. Chylomicron thay đổi kích thước tùy thuộc vào lượng chất béo ăn vào; bữa ăn giàu chất béo dẫn đến hình thành các hạt chylomicron lớn với lượng triglycerid tăng lên, trong khi khi đói hoặc khi ăn bữa ăn ít chất béo, các hạt chylomicron nhỏ, mang lượng triglycerid giảm. Tương tự, lượng cholesterol vận chuyển trong chylomicron cũng có thể thay đổi.
Hạt Chylomicron Tồn Dư
Chylomicron tồn dư được hình thành do sự loại bỏ triglycerid khỏi chylomicron bởi lipoprotein lipase (LPL) của cơ và mô mỡ, tạo ra các hạt nhỏ hơn.
Hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Rất Thấp
Các hạt lipoprotein tỷ trọng rất thấp được sản xuất bởi gan và chứa apolipoprotein B-100, C-I, C-II, C-III và E. Protein cấu trúc lõi là Apo B-100 và mỗi hạt VLDL chứa một protein Apo B-100. Kích thước của các hạt VLDL thay đổi và khi sản xuất triglycerid ở gan tăng lên, các hạt VLDL được tiết ra sẽ lớn.
Hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Trung Gian; Hạt VLDL Tồn Dư
Các hạt lipoprotein tỷ trọng trung gian được hình thành do sự loại bỏ triglycerid khỏi VLDL bởi LPL của cơ và mô mỡ, dẫn đến hình thành các hạt IDL giàu cholesterol và có tính gây xơ vữa động mạch. Các hạt IDL này chứa apolipoprotein B-100 và E.
Các hạt Lipoprotein tỷ trọng thấp
Các hạt lipoprotein tỷ trọng thấp có nguồn gốc từ sự chuyển hóa của các hạt VLDL và IDL và giàu cholesterol. Mỗi hạt LDL chứa một protein Apo B-100. Phần lớn cholesterol và Apo B trong tuần hoàn thường được vận chuyển trên các hạt LDL. LDL thay đổi về kích thước và tỷ trọng. Nồng độ các hạt LDL nhỏ đặc tăng lên trong mối liên quan với tăng triglycerid máu, nồng độ HDL thấp, béo phì, đái tháo đường type 2 (ví dụ, ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa). Các hạt LDL nhỏ đặc này gây xơ vữa động mạch mạnh hơn các hạt LDL lớn vì một số lý do.
Các hạt LDL nhỏ có ái lực giảm với thụ thể LDL dẫn đến thời gian lưu giữ kéo dài trong tuần hoàn.
Các hạt LDL nhỏ xâm nhập vào thành động mạch dễ dàng hơn các hạt LDL lớn.
Các hạt LDL nhỏ liên kết mạnh hơn LDL lớn với các proteoglycan trong nội mạc động mạch, giữ các hạt này lại trong thành động mạch.
Các hạt LDL nhỏ dễ bị oxy hóa hơn, điều này cho phép các đại thực bào hấp thu các hạt này hiệu quả hơn dẫn đến tích tụ cholesterol.
Hạt Lipoprotein (a)
Lipoprotein (a) là một hạt LDL có apolipoprotein (a) gắn vào Apo B-100 qua một cầu nối disulfit đơn. 11−1311−13 Lp(a) chứa Apo(a) và Apo B-100 theo tỷ lệ mol 1:1. Apo(a) được sản xuất ở gan. Kích thước của các hạt Lp(a) có thể thay đổi rất nhiều dựa trên kích thước của apolipoprotein (a). Apo(a) chứa nhiều motif kringle tương tự như các repeat kringle trong plasminogen. Số lượng repeat kringle có thể thay đổi rất nhiều và do đó trọng lượng phân tử của apo(a) có thể dao động từ khoảng 250.000 đến 800.000. Nồng độ Lp(a) trong huyết tương có thể thay đổi gấp 1000 lần, từ không phát hiện được đến lớn hơn 100 mg/dl100 mg/dl. Nồng độ Lp(a) phần lớn phản ánh tốc độ sản xuất Lp(a), chủ yếu được điều hòa bởi di truyền. Cá nhân có protein Apo(a) trọng lượng phân tử thấp có xu hướng có nồng độ Lp(a) cao hơn trong khi cá nhân có Apo(a) trọng lượng phân tử cao có xu hướng có nồng độ thấp hơn. Người ta cho rằng sự bài tiết Apo(a) trọng lượng phân tử cao của gan kém hiệu quả hơn. Thụ thể LDL dường như không đóng vai trò chính trong việc thanh thải Lp(a) trong khi thận đóng vai trò quan trọng vì bệnh thận liên quan đến thanh thải chậm và tăng nồng độ Lp(a). Apo(a) là một chất ức chế tiêu sợi huyết và tăng cường sự hấp thu lipoprotein bởi đại thực bào, cả hai điều này đều có thể giải thích cho nguy cơ xơ vữa động mạch gia tăng ở những cá nhân có nồng độ Apo(a) tăng cao. Ngoài ra, Lp(a) là lipoprotein vận chuyển chính của các phospholipid bị oxy hóa, cũng có thể làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch. Chức năng sinh lý của Apo(a) vẫn chưa được biết. Apo(a) được tìm thấy ở linh trưởng nhưng không có ở các loài khác.
APOLIPOPROTEIN
Apolipoprotein đóng một vai trò thiết yếu trong chuyển hóa lipoprotein (Bảng 3). Chúng có 4 chức năng chính. 14,1514,15
Hướng dẫn tổng hợp lipoprotein
Đóng vai trò cấu trúc
Đóng vai trò phối tử cho các thụ thể lipoprotein
Kích hoạt hoặc ức chế các enzyme liên quan đến chuyển hóa lipoprotein
Apolipoprotein A-I
Apo A-I là protein cấu trúc chính của HDL, chiếm khoảng 70%70% protein HDL. 1616 Apo A-I là chất hoạt hóa lecithin: cholesterol acyltransferase (LCAT),
===== Trang 6 =====
Bảng 3 Apolipoprotein
(Nguồn: Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferriere B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-)
một enzyme chuyển đổi cholesterol tự do thành cholesteryl ester, và tương tác với các thụ thể và chất vận chuyển bao gồm protein vận chuyển cassette liên kết ATP A1 (ABCA1), ABCG1 và thụ thể thanh lọc loại B type I (SR-B1). Apo A-I được tổng hợp ở cả gan và ruột. Nồng độ Apo A-I cao liên quan đến giảm nguy cơ xơ vữa động mạch.
Apolipoprotein A-II
Apo A-II là protein phong phú thứ hai trên HDL, chiếm khoảng 20%20% protein HDL. Vai trò của Apo A-II trong chuyển hóa lipid chưa được hiểu rõ. Apo A-II được tổng hợp ở gan và nồng độ cao là yếu tố dự báo mạnh mẽ cho nguy cơ xơ vữa động mạch gia tăng.
Apolipoprotein A-IV
Apo A-IV liên kết với chylomicron và HDL, nhưng cũng được tìm thấy trong phần không có lipoprotein. Vai trò của Apo A-IV trong chuyển hóa lipoprotein vẫn cần được xác định nhưng nó có thể có vai trò trong việc điều hòa lượng thức ăn vào. Apo A-IV được tổng hợp ở ruột trong quá trình hấp thu chất béo.
===== Trang 7 =====
Apo A-V được vận chuyển trên các lipoprotein giàu triglycerid và là chất hoạt hóa quá trình phân giải lipid qua trung gian LPL, do đó đóng vai trò quan trọng trong việc thanh thải các lipoprotein giàu triglycerid.19,20 Apo A-V được tổng hợp ở gan.
Apolipoprotein B-48
Apo B-48 là protein cấu trúc chính của chylomicron và chylomicron tồn dư và có một protein apo B-48 duy nhất trên mỗi hạt chylomicron hoặc chylomicron tồn dư.21 Apo B-48 được tổng hợp ở ruột và một gen apolipoprotein B duy nhất được biểu hiện ở cả gan và ruột. Protein Apo B ở ruột có kích thước xấp xỉ 1/21/2 kích thước của gan do quá trình biên tập mRNA. Phức hợp biên tập apobec-1, có chức năng biên tập mRNA, được biểu hiện ở ruột và biên tập một cytidine cụ thể thành uracil trong mRNA Apo B, tạo ra codon kết thúc dẫn đến ngừng dịch mã protein và tạo ra protein Apo B ngắn hơn (Apo B-48). Phần Apo-B được nhận biết bởi thụ thể LDL không được chứa trong Apo-B48 và Apo B-48 không được nhận biết bởi thụ thể LDL.
Apolipoprotein B-100
Apo B-100 là protein cấu trúc chính của VLDL, IDL và LDL và có một phân tử Apo B-100 duy nhất trên mỗi hạt VLDL, IDL, LDL và Lp(a). Apo B-100 được tổng hợp ở gan. Apo B-100 được nhận biết bởi thụ thể LDL và do đó đóng vai trò quan trọng trong việc thanh thải các hạt lipoprotein chứa Apo B-100. Một số đột biến nhất định ở Apo B-100 dẫn đến giảm liên kết với thụ thể LDL và gây tăng cholesterol máu gia đình. Nồng độ Apo B-100 tăng cao liên quan đến nguy cơ phát triển xơ vữa động mạch gia tăng.
Apolipoprotein C
Các apolipoprotein C được tổng hợp chủ yếu ở gan. Apolipoprotein C được tìm thấy liên kết với chylomicron, VLDL và HDL và trao đổi tự do giữa các hạt này.22-24
Apo C-II là đồng yếu tố cho LPL và kích thích thủy phân triglycerid và thanh thải các lipoprotein giàu triglycerid.22,25 Những cá thể đồng hợp tử về đột biến mất chức năng ở Apo C-II có nồng độ triglycerid tăng cao rõ rệt do không thể thanh thải các lipoprotein giàu triglycerid.
Apo C-III ức chế hoạt động của LPL26 và ức chế sự tương tác của các lipoprotein giàu triglycerid với các thụ thể của chúng.23 Các đột biến mất chức năng ở Apo C-III làm giảm nồng độ triglycerid huyết thanh và giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Hơn nữa, ức chế Apo C-III dẫn đến giảm nồng độ triglycerid huyết thanh ngay cả ở bệnh nhân thiếu LPL, cho thấy khả năng giảm nồng độ triglycerid huyết thanh của Apo C-III không được trung gian hoàn toàn bởi việc điều hòa hoạt động LPL.27
Apolipoprotein E
Gan và ruột là nguồn cung cấp chính của Apo E lưu thông nhưng Apo E được tổng hợp ở nhiều mô.28 Apo E liên kết với chylomicron, chylomicron tồn dư, VLDL, IDL và một phân nhóm các hạt HDL và trao đổi giữa các hạt lipoprotein. Có 3 biến thể di truyền phổ biến của Apo E (Apo E2, E3 và E4) và Apo E3 là dạng phổ biến nhất. Apo E2 khác Apo E3 bởi một sự thay thế axit amin duy nhất, trong đó cysteine thay thế cho arginine ở vị trí 158 và Apo E4 khác Apo E3 ở vị trí 112, trong đó arginine thay thế cho cysteine. Apo E3 và E4 được nhận biết bởi thụ thể LDL trong khi Apo E2 được nhận biết kém.
===== Trang 8 =====
44 Feingold
Cá thể đồng hợp tử về Apo E2 có thể phát triển rối loạn lipid máu gia đình hỗn hợp. Cá thể có Apo E4 có nguy cơ mắc cả bệnh Alzheimer và xơ vữa động mạch gia tăng.
PROTEIN VẬN CHUYỂN VÀ ENZYME: VAI TRÒ CHÍNH TRONG CHUYỂN HÓA LIPOPROTEIN
Protein Vận Chuyển Cholesteryl Ester
Trong huyết tương, protein vận chuyển cholesteryl ester (CETP) làm trung gian cho việc vận chuyển cholesteryl ester từ HDL sang VLDL, chylomicron và LDL và việc vận chuyển triglycerid từ các hạt này sang HDL một cách liên kết. CETP được tổng hợp ở gan. Ức chế hoạt động CETP dẫn đến giảm cholesterol LDL và tăng cholesterol HDL.
Lecithin: Cholesterol Acyltransferase
LCAT xúc tác quá trình tổng hợp cholesteryl ester trong các hạt HDL bằng cách tạo điều kiện chuyển axit béo từ vị trí số 2 của lecithin sang cholesterol. Sự hình thành cholesteryl ester cho phép chuyển cholesterol tự do từ bề mặt của hạt HDL vào lõi của hạt HDL. Sự giảm nồng độ cholesterol tự do trên bề mặt các hạt HDL cho phép hấp thu cholesterol tự do bởi các hạt HDL, tạo điều kiện cho dòng cholesterol ra khỏi tế bào. LCAT được tổng hợp ở gan. Bệnh nhân giảm hoạt động LCAT có nồng độ cholesterol HDL giảm.
Lipoprotein Lipase
LPL được tổng hợp ở cơ, tim và mô mỡ, sau đó được tiết ra và gắn vào nội mô của mao mạch. LPL thủy phân triglycerid được vận chuyển trong các lipoprotein giàu triglycerid, chylomicron và VLDL, thành axit béo tự do, sau đó được hấp thu bởi tế bào mỡ hoặc tế bào cơ. Việc loại bỏ triglycerid dẫn đến chuyển đổi chylomicron thành chylomicron tồn dư và VLDL thành IDL (VLDL tồn dư). Apo C-II là đồng yếu tố thiết yếu cho hoạt động LPL và Apo A-V cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt LPL. Ngược lại, Apo C-III và Apo A-II ức chế hoạt động LPL. Sự biểu hiện LPL được kích thích bởi insulin và ở bệnh nhân đái tháo đường kiểm soát kém, hoạt động LPL giảm, có thể làm giảm thanh thải các lipoprotein giàu triglycerid dẫn đến tăng triglycerid máu. Bệnh nhân đồng hợp tử về đột biến mất chức năng ở LPL có nồng độ triglycerid huyết tương tăng cao rõ rệt.
Lipase Gan
Lipase gan được tổng hợp ở gan và định vị trên bề mặt xoang của tế bào gan. Lipase gan xúc tác quá trình thủy phân triglycerid và phospholipid trong IDL và LDL, tạo ra các hạt lipoprotein nhỏ hơn (IDL được chuyển thành LDL; LDL lớn được chuyển thành LDL nhỏ). Lipase gan cũng xúc tác quá trình thủy phân triglycerid và phospholipid trong HDL, tạo ra các hạt HDL nhỏ hơn.
Lipase Nội mô
Lipase nội mô đóng vai trò chính trong việc thủy phân phospholipid trong HDL.
Protein Vận Chuyển Triglycerid ở Vi thể
Protein vận chuyển triglycerid ở vi thể được biểu hiện chủ yếu ở gan và ruột non và đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp lipoprotein ở các mô này. MTP làm trung gian cho việc vận chuyển triglycerid đến apolipoprotein B-100 ở gan để hình thành VLDL và đến apolipoprotein B-48 ở ruột để hình thành chylomicron. Bệnh nhân đồng hợp tử về đột biến mất chức năng ở MTP có nồng độ lipid huyết tương rất thấp (abetalipoproteinemia).
===== Trang 9 =====
THỤ THỂ LIPOPROTEIN VÀ CHẤT VẬN CHUYỂN LIPID: VAI TRÒ CHÍNH TRONG CHUYỂN HÓA LIPOPROTEIN
Thụ thể LDL
Thụ thể LDL có mặt ở hầu hết các mô nhưng sự biểu hiện của thụ thể LDL ở gan đóng vai trò chính trong việc xác định nồng độ LDL trong huyết tương.35 Số lượng thụ thể LDL ở gan thấp liên quan đến nồng độ LDL huyết tương cao trong khi số lượng thụ thể LDL ở gan cao liên quan đến nồng độ LDL huyết tương thấp. Thụ thể LDL nhận biết Apo B-100 và Apo E và do đó không chỉ làm trung gian cho sự hấp thu LDL mà còn của chylomicron tồn dư và VLDL tồn dư (IDL). Sự hấp thu hạt lipoprotein xảy ra qua quá trình nội bào của thụ thể LDL và hạt lipoprotein đính kèm (Hình 3). Sau khi được đưa vào bên trong, hạt lipoprotein bị phân hủy trong lysosome và cholesterol được giải phóng. Số lượng thụ thể LDL được điều hòa bởi nồng độ cholesterol tế bào.36 Khi nồng độ cholesterol tế bào thấp, yếu tố phiên mã SREBP được vận chuyển từ lưới nội chất đến bộ máy Golgi, nơi các protease phân cắt và kích hoạt SREBP, sau đó di chuyển vào nhân và kích thích sự biểu hiện của thụ thể LDL và nhiều enzyme tổng hợp cholesterol bao gồm HMGCoA reductase. Ngược lại, khi nồng độ cholesterol tế bào tăng, SREBP vẫn ở dạng không hoạt động trong lưới nội chất và sự biểu hiện của thụ thể LDL ở mức thấp. Như sẽ thảo luận sau, PCSK9 điều hòa tốc độ thoái hóa của thụ thể LDL. Đột biến mất chức năng ở thụ thể LDL là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng cholesterol máu gia đình.
Protein Liên Quan Đến Thụ Thể LDL Type 1
Protein liên quan đến thụ thể lipoprotein (LRP-1) được biểu hiện ở nhiều mô bao gồm gan và là một thành viên của gia đình thụ thể LDL.37 Apo E là một phối tử cho LRP-1. LRP-1 làm trung gian cho sự hấp thu ở gan các lipoprotein chứa Apo E (chylomicron tồn dư và VLDL tồn dư (IDL)).
<center>**Hình 3. Con đường thụ thể LDL.** (Được chuyển thể từ Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK. The PCSK9 decade. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2515-24.) </center>
===== Trang 10 =====
446
Niemann-Pick C1-like 1
Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) được biểu hiện ở ruột non và làm trung gian cho sự hấp thu cholesterol từ thức ăn và sterol thực vật từ lòng ruột vào tế bào ruột. NPC1L1 cũng được biểu hiện ở gan, qua đó nó làm trung gian cho sự di chuyển cholesterol từ tế bào gan vào mật.
Thụ thể Thanh lọc Type B1
Thụ thể thanh lọc B1 (SR-B1) được biểu hiện ở nhiều tế bào bao gồm gan, tuyến thượng thận, buồng trứng, tinh hoàn và đại thực bào. Ở gan và các tế bào sản xuất steroid (tuyến thượng thận, buồng trứng, tinh hoàn), nó tạo điều kiện cho việc hấp thu chọn lọc cholesteryl ester từ các hạt HDL. Ở đại thực bào và các tế bào khác, nó làm trung gian cho dòng cholesterol ra khỏi tế bào đến các hạt HDL.
Chất Vận Chuyển Cassette Liên Kết ATP A1
Chất vận chuyển cassette liên kết ATP A1 (ABCA1) được biểu hiện ở tế bào gan, tế bào ruột, đại thực bào và nhiều tế bào khác. Nó làm trung gian cho dòng cholesterol và phospholipid ra khỏi tế bào đến các hạt HDL nhỏ, nghèo lipid (pre-beta-HDL).
Chất Vận Chuyển Cassette Liên Kết ATP G1
Chất vận chuyển cassette liên kết ATP G1 (ABCG1) được biểu hiện ở nhiều loại tế bào khác nhau và làm trung gian cho dòng cholesterol ra khỏi tế bào đến các hạt HDL trưởng thành.
Chất Vận Chuyển Cassette Liên Kết ATP G5 và G8
Chất vận chuyển cassette liên kết ATP G5 và G8 (ABCG5 và ABCG8) tạo thành một dị thể và được biểu hiện ở gan và ruột. Ở ruột, ABCG5/ABCG8 tạo điều kiện cho sự di chuyển cholesterol và sterol thực vật từ bên trong tế bào ruột vào lòng ruột, qua đó làm giảm hấp thu cholesterol và hạn chế hấp thu sterol thực vật từ thức ăn. Ở gan, ABCG5/ABCG8 tạo điều kiện cho sự di chuyển cholesterol và sterol thực vật vào mật, dẫn đến vận chuyển sterol thực vật và cholesterol đến ruột.
CON ĐƯỜNG LIPOPROTEIN NGOẠI SINH
Hấp thu Chất béo từ Thức ăn
Con đường lipoprotein ngoại sinh được khởi đầu ở ruột non (Hình 4). Lipase ruột thủy phân triglycerid từ thức ăn (khoảng 100g mỗi ngày) thành axit béo tự do và monoacylglycerol, và các chất này được nhũ hóa với axit mật, sterol thực vật, cholesterol và vitamin tan trong chất béo để tạo thành micelle. Các axit béo trong lòng ruột chủ yếu từ chế độ ăn trong khi cholesterol trong lòng ruột chủ yếu có nguồn gốc từ mật (khoảng 800-1200 mg cholesterol từ mật so với 200-500 mg từ chế độ ăn). Khoảng 100 đến 150 mg sterol thực vật được đưa vào cơ thể mỗi ngày. Cholesterol, sterol thực vật, axit béo, monoacylglycerol và vitamin tan trong chất béo chứa trong micelle được vận chuyển vào tế bào ruột. NPC1L1 tạo điều kiện cho việc hấp thu cholesterol và sterol thực vật từ lòng ruột vào tế bào ruột (Hình 5). Ezetimibe liên kết với NPC1L1 và ức chế sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật. Cholesterol và sterol thực vật trong tế bào ruột có thể được chuyển đổi thành ester sterol bởi acyl-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT), enzyme gắn một axit béo vào sterol, hoặc được vận chuyển trở lại lòng ruột, một quá trình được trung gian bởi ABCG5 và ABCG8. Sự tổng hợp ester sterol thực vật không xảy ra hiệu quả như sự tổng hợp cholesteryl ester vì sterol thực vật là cơ chất kém cho ACAT so với cholesterol. Ở người, dưới 5%
===== Trang 11 =====
Hình 4. Con đường lipoprotein ngoại sinh. (Được sửa đổi từ Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.)
sterol thực vật từ thức ăn được hấp thu. Đột biến ở ABCG5 hoặc ABCG8 dẫn đến tăng hấp thu sterol thực vật từ thức ăn (20%-30% được hấp thu so với <5% ở người bình thường), dẫn đến sitosterolemia. Do đó, ACAT và ABCG5/G8 đóng vai trò như người gác cổng và chặn sự hấp thu sterol thực vật và có khả năng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự hấp thu cholesterol (người hấp thu khoảng 50% cholesterol từ thức ăn với phạm vi 25%-75%).
Sự hấp thu axit béo tự do chưa được hiểu rõ nhưng có khả năng cả khuếch tán thụ động và các chất vận chuyển đặc hiệu đều đóng vai trò. CD36, một chất vận chuyển axit béo, được biểu hiện mạnh ở 1/3 đầu của ruột và định vị ở các nhung mao. Chất vận chuyển này có khả năng đóng vai trò trong việc hấp thu axit béo bởi tế bào ruột nhưng không phải là thiết yếu vì người và chuột thiếu protein này không bị kém hấp thu chất béo.
<center>**Hình 5. Sự hình thành chylomicron bởi tế bào ruột.** (Được chuyển thể từ Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.) </center>
===== Trang 12 =====
Ở chuột thiếu CD36, sự hấp thu axit béo được tăng cường ở ruột xa, cho thấy các con đường khác bù đắp cho sự vắng mặt của CD36. Protein vận chuyển axit béo 4 (FATP4), một chất vận chuyển axit béo khác, cũng được biểu hiện nhiều ở ruột nhưng chuột thiếu FATP4 không có bất thường trong hấp thu chất béo. Có khả năng tồn tại nhiều con đường hấp thu axit béo. Các con đường mà monoacylglycerol được hấp thu bởi tế bào ruột vẫn chưa được biết.
Sự hình thành các hạt Chylomicron
Các axit béo và monoacylglycerol được hấp thu được sử dụng trong tế bào ruột để tổng hợp triglycerid.43,46 Monoacylglycerol acyltransferase (MGAT) và diacylglycerol transferase (DGAT) là các enzyme chính trong tổng hợp triglycerid. MGAT xúc tác việc bổ sung một axit béo vào monoacylglycerol trong khi DGAT xúc tác việc bổ sung một axit béo vào diacylglycerol, dẫn đến hình thành triglycerid. Cholesterol trong ruột được ester hóa thành cholesteryl ester bởi ACAT. Trong lưới nội chất của tế bào ruột, triglycerid và cholesteryl ester được đóng gói vào chylomicron. Sự hình thành chylomicron trong lưới nội chất đòi hỏi sự tổng hợp Apo B-48 (xem Hình 5). Sự di chuyển lipid trong lưới nội chất đến Apo B-48 được trung gian bởi MTP. Sự vắng mặt hoạt động MTP dẫn đến thất bại trong việc hình thành chylomicron và VLDL (abetalipoproteinemia). Lomitapide ức chế hoạt động MTP và được chấp thuận để điều trị bệnh nhân Tăng cholesterol máu gia đình thể đồng hợp tử.
Chuyển hóa các hạt Chylomicron
Các chylomicron được tổng hợp ở ruột được tiết vào bạch huyết và được đưa qua ống ngực đến hệ tuần hoàn chung, thay vì đến gan qua tĩnh mạch cửa.22,26,31,47-51 Điều này tăng cường việc phân phối các chất dinh dưỡng đến cơ và mô mỡ. LPL được tổng hợp trong tế bào cơ và tế bào mỡ và được vận chuyển đến bề mặt lòng mạch của mao mạch. Sự ổn định và di chuyển của LPL từ tế bào cơ và tế bào mỡ đến bề mặt tế bào nội mô mao mạch được tạo điều kiện bởi yếu tố trưởng thành lipase 1. Protein liên kết HDL gắn glycosylphosphatidylinositol 1 (GPIHBP1) liên kết LPL và vận chuyển LPL đến lòng mao mạch và neo nó vào nội mô mao mạch. Apo C-II, được vận chuyển trên chylomicron, kích hoạt LPL, dẫn đến thủy phân triglycerid trong chylomicron, tạo ra axit béo tự do, được hấp thu bởi tế bào cơ và tế bào mỡ và được sử dụng để sản xuất năng lượng hoặc dự trữ. Sự hấp thu axit béo vào tế bào mỡ và tế bào cơ được tạo điều kiện bởi protein vận chuyển axit béo (FATP) và CD36. Một phần axit béo tự do được giải phóng từ quá trình thủy phân triglycerid trong chylomicron liên kết với albumin và có thể được vận chuyển đến các mô khác. Apo A-V cũng đóng vai trò kích hoạt hoạt động LPL. Các đột biến ở LPL, Apo C-II, GPIHBP1, yếu tố trưởng thành lipase 1 và Apo A-V có thể dẫn đến tăng triglycerid máu rõ rệt (hội chứng chylomicron máu gia đình). Ngoài ra, Apo C-III ức chế hoạt động LPL và các đột biến mất chức năng ở gen này có liên quan đến tăng hoạt động LPL và giảm nồng độ triglycerid huyết tương. Tương tự, protein giống angiopoietin 3 và 4, nhắm mục tiêu LPL để bất hoạt, cũng điều hòa hoạt động LPL. Đột biến mất chức năng ở protein giống angiopoietin 3 và 4 có liên quan đến giảm nồng độ triglycerid huyết tương.
Quá trình thủy phân triglycerid được vận chuyển trong chylomicron dẫn đến giảm kích thước đáng kể của chylomicron, tạo thành chylomicron tồn dư, giàu cholesteryl ester và thu nhận Apo E. Khi chylomicron giảm kích thước, phospholipid và apolipoprotein (Apo A và C) trên bề mặt chylomicron được chuyển sang các lipoprotein khác, chủ yếu là HDL. Sự chuyển Apo C-II từ chylomicron sang HDL làm giảm khả năng phân giải triglycerid thêm của LPL. Gan là vị trí chính mà chylomicron được loại bỏ khỏi
===== Trang 13 =====
tuần hoàn. Apo E được vận chuyển trên các chylomicron tồn dư liên kết với thụ thể LDL và các thụ thể gan khác như LRP-1 và syndecan-4 và toàn bộ hạt được hấp thu bởi tế bào gan. Apo E rất quan trọng cho quá trình này và các đa hình ở Apo E (ví dụ dạng đồng phân Apo E2) có thể dẫn đến giảm thanh thải chylomicron tồn dư và tăng nồng độ cholesterol và triglycerid huyết tương (rối loạn lipid máu gia đình hỗn hợp).
Con đường lipoprotein ngoại sinh dẫn đến việc vận chuyển hiệu quả triglycerid (axit béo) từ thức ăn đến cơ và mô mỡ để sử dụng năng lượng và dự trữ. Ở những cá thể có chuyển hóa lipid bình thường, con đường này có thể vận chuyển một lượng lớn chất béo từ thức ăn từ ruột đến cơ và mô mỡ (100 g hoặc hơn mỗi ngày) mà không dẫn đến tăng nồng độ triglycerid huyết tương rõ rệt. Cholesterol từ thức ăn chủ yếu được đưa đến gan, nơi nó có thể được sử dụng để tổng hợp VLDL hoặc axit mật, hoặc được bài tiết trở lại ruột qua bài tiết vào mật.
CON ĐƯỜNG LIPOPROTEIN NỘI SINH
Sự hình thành các hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Rất Thấp
Ở gan, MTP làm trung gian cho việc vận chuyển cholesterol và triglycerid đến Apo B-100 mới được tổng hợp trong lưới nội chất, một quá trình tương tự như sự hình thành các hạt chylomicron ở ruột (Hình 6).34,52,53 Tốc độ hình thành hạt VLDL được xác định bởi nguồn cung triglycerid và khi nguồn cung
<center>**Hình 6. Con đường lipoprotein nội sinh.** (Được chuyển thể từ Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000- ) </center>
===== Trang 14 =====
triglycerid không dồi dào, Apo B-100 mới tổng hợp bị phân giải nhanh chóng. Khi nguồn cung triglycerid dồi dào, Apo B-100 được bảo vệ khỏi sự phân giải. Do đó, tốc độ hình thành và bài tiết các hạt VLDL được xác định bởi sự sẵn có của triglycerid chứ không phải tốc độ tổng hợp Apo B-100. Ngoài ra, kích thước của các hạt VLDL được xác định bởi sự sẵn có của triglycerid. Khi triglycerid dồi dào, các hạt VLDL lớn.
Nồng độ axit béo sẵn có để tổng hợp triglycerid là yếu tố quyết định chính đến số lượng triglycerid trong gan. Các nguồn axit béo chính là (a) tổng hợp axit béo de novo, (b) hấp thu ở gan các lipoprotein giàu triglycerid, và (c) dòng axit béo từ mô mỡ đến gan. Đái tháo đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa là những nguyên nhân phổ biến gây tăng nồng độ triglycerid ở gan và tăng bài tiết VLDL.
Việc bổ sung lipid sớm vào các hạt Apo B-100 được trung gian bởi MTP trong khi các con đường khác không cần MTP sẽ bổ sung thêm lipid. Các chi tiết về cách thức các hạt VLDL mới tổng hợp được gan bài tiết vẫn cần được làm sáng tỏ.
Chuyển hóa các hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Rất Thấp
Ở các mô ngoại vi, triglycerid được vận chuyển trên các hạt VLDL được thủy phân bởi LPL và axit béo được giải phóng, một quá trình rất giống với quá trình mô tả ở trên cho chylomicron (xem Hình 6). 9,479,47 Các hạt VLDL và chylomicron cạnh tranh để được thanh thải bởi hệ thống LPL. Việc loại bỏ triglycerid bởi LPL khỏi các hạt VLDL dẫn đến hình thành các hạt VLDL tồn dư (IDL), giàu cholesteryl ester. Các hạt VLDL tồn dư được loại bỏ khỏi tuần hoàn bởi gan qua liên kết của Apo E với các thụ thể LDL và LRP-1 tương tự như sự loại bỏ chylomicron tồn dư. Trái ngược với chylomicron tồn dư, phần lớn được thanh thải nhanh chóng khỏi tuần hoàn bởi gan, chỉ một phần các hạt VLDL tồn dư được loại bỏ (khoảng 50%50% nhưng thay đổi). Lượng triglycerid còn lại trong các hạt VLDL tồn dư được thủy phân bởi lipase gan dẫn đến hình thành các hạt LDL. Các hạt LDL chứa chủ yếu cholesteryl ester và Apo B-100 vì phần lớn triglycerid đã được loại bỏ và các apolipoprotein có thể trao đổi được chuyển từ các hạt VLDL tồn dư sang các lipoprotein khác. Do đó, chuyển hóa VLDL dẫn đến sự hình thành LDL.
Chuyển hóa các hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Thấp
Tốc độ thanh thải LDL và tốc độ sản xuất LDL chủ yếu được điều hòa bởi số lượng thụ thể LDL ở gan và do đó số lượng thụ thể LDL ở gan là yếu tố quyết định chính đến nồng độ LDL huyết tương. 35,54−5635,54−56 Hoạt động thụ thể LDL cao làm giảm sự chuyển đổi VLDL tồn dư thành LDL trong khi hoạt động thụ thể LDL thấp làm tăng sự chuyển đổi VLDL tồn dư thành LDL (tức là tăng sản xuất LDL). Ngoài ra, khoảng 70%70% LDL lưu thông được thanh thải bởi các thụ thể LDL ở gan, phần còn lại được hấp thu bởi các mô ngoài gan. Do đó, sự gia tăng các thụ thể LDL ở gan sẽ làm tăng thanh thải LDL, dẫn đến giảm nồng độ LDL huyết tương, trong khi sự giảm các thụ thể LDL ở gan sẽ làm giảm thanh thải LDL, dẫn đến tăng nồng độ LDL huyết tương. Vì vậy, số lượng thụ thể LDL ở gan đóng vai trò chính trong việc điều hòa nồng độ LDL huyết tương. Nhiều loại thuốc được sử dụng để hạ nồng độ LDL huyết tương, như statin, ezetimibe, thuốc ức chế PCSK9 và bempedoic acid, làm giảm nồng độ LDL huyết tương bằng cách tăng số lượng thụ thể LDL ở gan.
Hàm lượng cholesterol trong gan là yếu tố điều hòa chính của số lượng thụ thể LDL ở gan. Nồng độ cholesterol thấp trong gan dẫn đến vận chuyển các protein liên kết yếu tố điều hòa sterol không hoạt động (SREBP), là các yếu tố phiên mã kích thích sự biểu hiện của thụ thể LDL và các gen chính khác liên quan đến chuyển hóa cholesterol
===== Trang 15 =====
và axit béo, từ lưới nội chất đến bộ máy Golgi, nơi các protease phân cắt SREBP thành các yếu tố phiên mã hoạt động. Các SREBP hoạt động này chuyển đến nhân, nơi chúng làm tăng phiên mã mRNA của thụ thể LDL và điều hòa tăng các gen khác, bao gồm HMG-CoA reductase và các protein khác cần thiết cho quá trình tổng hợp cholesterol. Khi cholesterol gan cao, SREBP không hoạt động vẫn ở trong lưới nội chất và sự tổng hợp thụ thể LDL không được tăng lên. Do đó, hoạt động của thụ thể LDL được điều hòa bởi nồng độ cholesterol tế bào, với nồng độ cholesterol tế bào cao dẫn đến giảm hoạt động thụ thể LDL và giảm thanh thải các hạt LDL khỏi tuần hoàn, và nồng độ cholesterol tế bào thấp dẫn đến tăng hoạt động thụ thể LDL và tăng thanh thải các hạt LDL khỏi tuần hoàn. Statin, ezetimibe và bempedoic acid làm giảm nồng độ cholesterol gan, do đó làm tăng mức độ thụ thể LDL và giảm nồng độ LDL huyết tương.
Cuối cùng, PCSK9 là một protein được tiết ra liên kết với thụ thể LDL và làm tăng sự thoái hóa thụ thể LDL trong lysosome. Đột biến tăng chức năng ở PCSK9 dẫn đến giảm hoạt động thụ thể LDL và tăng nồng độ LDL trong khi đột biến mất chức năng ở PCSK9 dẫn đến tăng hoạt động thụ thể LDL và giảm nồng độ LDL. Các loại thuốc ức chế PCSK9 làm giảm sự thoái hóa thụ thể LDL, dẫn đến tăng thụ thể LDL ở gan, dẫn đến giảm nồng độ LDL huyết tương.
CHUYỂN HÓA CÁC HẠT LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG CAO VÀ VẬN CHUYỂN CHOLESTEROL NGƯỢC
Sự hình thành các hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Cao
Sự hình thành các hạt HDL trưởng thành đòi hỏi một số bước (Hình 7). Bước đầu tiên là sự tổng hợp Apo A-I, protein cấu trúc chính của HDL, ở gan và ruột. Gan và ruột tiết ra Apo A-I, sau đó thu nhận cholesterol và phospholipid được xuất ra từ tế bào gan và tế bào ruột, dẫn đến sự hình thành pre-beta-HDL. ABCA1 tạo điều kiện cho dòng cholesterol và phospholipid ra ngoài và bệnh nhân có đột biến mất chức năng ở ABCA1 không thể thêm lipid vào Apo A-I mới được tiết ra, dẫn đến sự phân giải nhanh chóng Apo A-I và nồng độ HDL rất thấp. Ở chuột, loại bỏ ABC1 có mục tiêu ở gan dẫn đến giảm 80%80% nồng độ HDL trong khi loại bỏ có mục tiêu ở ruột dẫn đến giảm 30%30% nồng độ HDL. ABCA1 được biểu hiện ở nhiều mô, cho phép các mô này cũng đóng góp cholesterol và phospholipid cho các hạt Apo A-I nghèo lipid.
Trong quá trình chuyển hóa các lipoprotein giàu triglycerid, cholesterol và phospholipid có thể được chuyển từ chylomicron và VLDL đến HDL mới hình thành, điều này giải thích cho quan sát rằng bệnh nhân có nồng độ triglycerid huyết tương cao do giảm chuyển hóa lipoprotein giàu triglycerid thường cũng có nồng độ HDL thấp. Quá trình chuyển hóa các lipoprotein giàu triglycerid cũng dẫn đến việc chuyển apolipoprotein từ các lipoprotein giàu triglycerid này sang HDL. Sự di chuyển phospholipid giữa các lipoprotein được tạo điều kiện bởi protein vận chuyển phospholipid (PLTP) và chuột thiếu PLTP có sự giảm lớn về nồng độ HDL và Apo A-I.
Ester hóa Cholesterol ở HDL
Như đã lưu ý trước đó, cholesterol tự do nằm trên bề mặt của các hạt lipoprotein bao gồm HDL trong khi phần lớn cholesterol nằm trong lõi của HDL dưới dạng cholesteryl ester. Cholesterol tự do được xuất ra từ tế bào đến HDL và để hình thành các hạt HDL lớn, hình cầu trưởng thành, cholesterol tự do này phải được ester hóa. LCAT là một enzyme liên kết với HDL xúc tác việc chuyển axit béo từ phospholipid sang cholesterol tự do, dẫn đến tổng hợp cholesteryl ester, chất này di chuyển từ
===== Trang 16 =====
Hình 7. Chuyển hóa HDL. (Được chuyển thể từ Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. 2021 Jan 19. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korhonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrere B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.)
bề mặt hạt HDL vào lõi. Apo A-I là chất hoạt hóa LCAT. Ở người, thiếu hụt LCAT dẫn đến cholesterol HDL và nồng độ Apo A-I rất thấp và một số lượng lớn các hạt HDL nhỏ.
Chuyển hóa các hạt Lipoprotein Tỷ Trọng Cao
Kích thước và thành phần của các hạt HDL được xác định bởi lipase và protein vận chuyển. CETP làm trung gian cho việc vận chuyển cholesteryl ester trong lõi của các hạt HDL đến các lipoprotein chứa Apo B để đổi lấy triglycerid. Triglycerid được chuyển sang HDL có thể được chuyển hóa bởi lipase gan, dẫn đến các hạt HDL nhỏ. Apo A-I dễ dàng phân ly khỏi HDL nhỏ hơn, dẫn đến tăng phân giải Apo A-I. Người thiếu hụt hoạt động CETP có các hạt HDL lớn và nồng độ cholesterol HDL rất cao. Như người ta có thể mong đợi, sự vắng mặt của CETP cũng dẫn đến giảm nồng độ cholesterol LDL. Thiếu hụt di truyền lipase gan dẫn đến các hạt HDL lớn hơn và tăng nhẹ nồng độ cholesterol HDL. Phospholipid được vận chuyển trên các hạt HDL bị thủy phân bởi lipase tế bào nội mô. Ở chuột, giảm hoạt động lipase nội mô dẫn đến tăng nồng độ cholesterol HDL trong khi tăng hoạt động lipase nội mô dẫn đến giảm nồng độ cholesterol HDL.
===== Trang 17 =====
Cholesterol HDL chủ yếu được đưa đến gan. SR-B1, thúc đẩy sự hấp thu chọn lọc cholesterol HDL, làm trung gian cho sự hấp thu cholesterol HDL bởi gan. Các hạt HDL liên kết với SR-BI ở gan và cholesterol trong HDL được vận chuyển vào gan mà không cần sự nội bào hóa hạt HDL. Điều này dẫn đến một hạt HDL nhỏ hơn, nghèo cholesterol, sau đó được giải phóng trở lại tuần hoàn. Chuột thiếu SR-B1 có sự gia tăng rõ rệt nồng độ cholesterol HDL và thú vị là nguy cơ xơ vữa động mạch tăng lên mặc dù nồng độ cholesterol HDL tăng do giảm vận chuyển cholesterol ngược. Ở chuột, tầm quan trọng của con đường SR-BI ở gan đã được xác định rõ nhưng vai trò ở người ít chắc chắn hơn. Ở chuột, việc vận chuyển cholesterol từ mô ngoại vi đến gan phụ thuộc hoàn toàn vào SR-BI trong khi ở người, CETP vận chuyển cholesterol từ HDL đến các lipoprotein chứa Apo B, con đường này có thể đóng vai trò là con đường thay thế để vận chuyển cholesterol đến gan. Ở người, các đa hình trong gen SR-BI ảnh hưởng đến nồng độ cholesterol HDL nhưng chỉ có tác dụng tối thiểu đối với xơ vữa động mạch.
Apo A-I được chuyển hóa độc lập với cholesterol HDL, với phần lớn Apo A-I được dị hóa bởi thận và phần còn lại được dị hóa bởi gan. Thận lọc Apo A-I không lipid hoặc nghèo lipid, sau đó được hấp thu bởi ống thận. Kích thước của hạt Apo A-I xác định liệu nó có thể được lọc bởi thận hay không và do đó mức độ lipid hóa của Apo A-I xác định tốc độ chuyển hóa. HDL nghèo lipid dẫn đến sự dị hóa nhanh chóng Apo A-I bởi thận. Các tình trạng hoặc bệnh lý dẫn đến HDL nghèo lipid có liên quan đến nồng độ HDL và Apo A-I thấp. Trong ống thận, Apo A-I liên kết với cubilin, cùng với megalin, một thành viên của gia đình gen thụ thể LDL, dẫn đến sự hấp thu và phân giải Apo A-I đã được lọc bởi tế bào ống thận. Các cơ chế mà gan dị hóa Apo A-I được xác định kém. Các hạt HDL chứa Apo E có thể được hấp thu bởi thụ thể LDL và các thụ thể Apo E khác trong gan và bị phân hủy.
Vận chuyển Cholesterol Ngược
Các tế bào ngoại vi tích lũy cholesterol thông qua tổng hợp cholesterol de novo và hấp thu cholesterol từ các lipoprotein lưu thông. 60−6560−65 Chỉ một số tế bào chuyên biệt có cơ chế làm giảm nồng độ cholesterol tế bào. Tế bào ruột có thể bài tiết cholesterol vào lòng ruột và tế bào bã nhờn và tế bào sừng có thể bài tiết cholesterol lên bề mặt da. Tế bào thượng thận, tinh hoàn và buồng trứng có thể chuyển đổi cholesterol thành hormone steroid. Các tế bào khác chỉ có thể giảm cholesterol tế bào thông qua vận chuyển cholesterol ngược. Khả năng của các đại thực bào trong thành động mạch để loại bỏ cholesterol một cách hiệu quả bằng con đường vận chuyển cholesterol ngược có thể đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa xơ vữa động mạch.
Dòng cholesterol từ tế bào đến các hạt pre-beta-HDL nghèo lipid được trung gian bởi ABCA1 trong khi dòng cholesterol từ tế bào đến các hạt HDL trưởng thành được trung gian bởi ABCG1 (Hình 8). SR-B1 và khuếch tán thụ động cũng có thể đóng góp vào dòng cholesterol từ tế bào đến các hạt HDL trưởng thành. ABCA1 và ABCG1 được điều hòa tăng bởi sự kích hoạt LXR, một yếu tố phiên mã hormone hạt nhân được kích hoạt bởi oxysterol. Khi cholesterol tế bào tăng, sự hình thành oxysterol được tăng cường, dẫn đến kích hoạt LXR, kích thích sự biểu hiện của ABCA1 và ABCG1, dẫn đến tăng dòng cholesterol ra khỏi tế bào đến HDL.
miR-33 là một microRNA được nhúng trong gen SREBP2, nhắm mục tiêu mRNA ABCA1 và ABCG1 để phân giải. Khi nồng độ cholesterol tế bào tăng, sự biểu hiện của SREBP2 giảm, dẫn đến giảm thụ thể LDL và tổng hợp cholesterol, đồng thời giảm nồng độ miR-33. Sự giảm miR-33 sẽ dẫn đến tăng biểu hiện ABCA1 và ABCG1, dẫn đến tăng dòng cholesterol ra ngoài, kết hợp với giảm hoạt động thụ thể LDL và
===== Trang 18 =====
Hình 8. Dòng cholesterol ra khỏi đại thực bào. (Được sửa đổi từ Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest. 2006 Dec;116(12):3090-100.)
tổng hợp cholesterol sẽ làm giảm nồng độ cholesterol tế bào. Ngược lại, sự giảm nồng độ cholesterol tế bào sẽ làm tăng biểu hiện SREBP2, dẫn đến tăng hoạt động thụ thể LDL và tổng hợp cholesterol, làm tăng tích lũy cholesterol, đồng thời tăng miR-33, dẫn đến giảm biểu hiện ABCA1 và ABCG1 và giảm dòng cholesterol ra ngoài. Cùng với nhau, những thay đổi trong tích lũy cholesterol được trung gian bởi thụ thể LDL và tổng hợp cholesterol, cũng như dòng cholesterol ra ngoài được trung gian bởi ABCA1 và ABCG1, sẽ duy trì cân bằng nội môi cholesterol tế bào.
Có 2 con đường để cholesterol được vận chuyển trên HDL đến gan. HDL có thể tương tác với các thụ thể SR-BI ở gan, dẫn đến sự hấp thu chọn lọc cholesterol từ các hạt HDL vào gan, hoặc CETP có thể chuyển cholesterol từ các hạt HDL đến các hạt lipoprotein Apo B, sau đó gan hấp thu các lipoprotein chứa Apo B. Cholesterol được đưa đến gan có thể được loại bỏ khỏi cơ thể bằng 2 con đường. Thứ nhất, cholesterol có thể được bài tiết vào mật, một quá trình được tạo điều kiện bởi ABCG5 và ABCG8. Sự biểu hiện ABCG5 và ABCG8 được tăng lên bởi sự kích hoạt LXR và do đó sự gia tăng nồng độ cholesterol ở gan dẫn đến tăng sản xuất oxysterol, qua đó tăng kích hoạt LXR và bài tiết axit mật. Thứ hai, cholesterol có thể được chuyển đổi thành axit mật và bài tiết vào mật.
Các nghiên cứu đã gợi ý rằng vận chuyển cholesterol ngược đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại sự phát triển của xơ vữa động mạch. Nồng độ cholesterol HDL có thể không chỉ ra tốc độ vận chuyển cholesterol ngược vì vận chuyển cholesterol ngược liên quan đến nhiều bước và nồng độ cholesterol HDL có thể không phản ánh chính xác các bước này. Ví dụ, khả năng thúc đẩy dòng cholesterol ra khỏi đại thực bào của HDL có thể thay đổi và cùng một nồng độ cholesterol HDL có thể không có khả năng tương đương để làm trung gian cho bước đầu tiên của vận chuyển cholesterol ngược.
CÁC ĐIỂM CHĂM SÓC LÂM SÀNG
Nồng độ HDL-C thấp thường do giảm chuyển hóa các lipoprotein giàu triglycerid, giải thích mối liên quan giữa HDL-C thấp với tăng triglycerid máu.
===== Trang 19 =====
Thụ thể LDL ở gan là yếu tố điều hòa chính nồng độ LDL-C và các loại thuốc như statin, ezetimibe, thuốc ức chế PCSK9 và bempedoic acid làm giảm nồng độ LDL-C bằng cách tăng số lượng thụ thể LDL ở gan.
Vận chuyển cholesterol ngược là một quá trình phức tạp và nồng độ HDL-C có thể không chỉ ra chính xác hoạt động của vận chuyển cholesterol ngược.
LỜI CẢM ƠN
Tác giả không có xung đột lợi ích thương mại hoặc tài chính nào.